肿瘤相关巨噬细胞TAM综述及研究学习②

肿瘤浸润性巨噬细胞的复杂作用（综述浏览）-CSDN博客

TAM 支持癌细胞的生长和转移，并对 TME 的适应性免疫细胞产生免疫抑制作用。（上一篇学习文献）

综述① TAM在肿瘤中的作用

M1与 M2

TAM作用

①促进肿瘤生长：

②增强癌细胞对化疗和放疗的抵抗力：

③促进实体瘤血管生成：

④肿瘤迁移、侵袭和转移：

⑤免疫抑制：

TAM靶向治疗的前景

综述②TAM生物学的时间表

时间表

细胞相互作用

人类 TAM 靶向

研究：代谢驱动TME中巨噬细胞的异质性

综述① TAM在肿瘤中的作用

Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression - PubMed (nih.gov)

在许多实体瘤类型中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。此外，TAMs浸润与实体瘤患者的生存率低密切相关。

M1与 M2

TME包括实体瘤中的先天性和适应性免疫细胞，如T细胞、树突状细胞和巨噬细胞。巨噬细胞大致分为三个群体，包括来源于单核细胞的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、组织驻留巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）。TAM是TME中含量最丰富的肿瘤浸润免疫细胞群。巨噬细胞是极具可塑性的细胞。它们有两种极化状态：经典激活的 M1 和选择激活的 M2 亚型。

M1巨噬细胞通过产生活性氧/氮物种（ROS/RNS）和促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）在先天宿主防御和杀死肿瘤细胞中发挥关键作用。

M2巨噬细胞产生抗炎细胞因子，如IL-10、IL-13和TGF-β，以促进肿瘤发展。M2巨噬细胞有四种表型，包括M2a、M2b、M2c和M2样。

巨噬细胞分化及其特征。M1巨噬细胞被IFN-γ、LPS或TLR配体激活，表达MHC-II、CD68、CD80、CD86，并分泌IL-6、IL-12、IL-23，并发挥促炎、细胞毒性和杀瘤作用。相反，M2巨噬细胞和TAM发挥免疫抑制和促肿瘤作用。一般来说，TAM被认为更接近M2巨噬细胞。TAM 和 M2 巨噬细胞均被辅助性 T 细胞 2 细胞因子 IL-4 和 IL-13 激活，表达 CD163、CD206、Arg1 并分泌 IL-10 和 TGFβ。然而，TAM显示出一些不同于M2巨噬细胞的特征。例如，TAM 表达 IgG、C 型凝集素、HSP 以及秘密 CCL2 和 CCL5 的 Fc。M2 巨噬细胞表达高水平的 MGL1 和 MGL2，它们是巨噬细胞半乳糖 C 型凝集素家族的成员。

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生中的主要作用。源自 TAM 的特殊标志物和不同因子会触发肿瘤发生和发展的多个过程。示意图表示肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在促进肿瘤生长、血管生成、Treg 细胞诱导、T 细胞代谢饥饿、癌症干细胞诱导、T 细胞失活、上皮-间充质转化（EMT）、侵袭、迁移和转移方面的影响。TAM通过分泌一些因子和表达一些蛋白质来促进肿瘤发生。例如，TAM分泌的表皮生长因子、CSF-1和MMPs促进肿瘤迁移和侵袭。TAM 通过分泌 VEGF 和 PDGF 促进血管生成和肿瘤生长。

TAM作用

①促进肿瘤生长：

TAM不仅直接为癌症发展提供结构支持，还通过分泌信号分子和细胞外囊泡（EV）参与肿瘤起始。巨噬细胞分泌的这些信号分子含有生长因子、细胞因子和趋化因子，如转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、M-CSF、IL-10和趋化因子C-X-C基序配体（CXCL）。等。

②增强癌细胞对化疗和放疗的抵抗力：

TAM 分泌的细胞因子在癌细胞中诱导抗凋亡程序。IL-6是一种多效性细胞因子，在免疫系统的调节中起着重要作用。此外，TAMs衍生的IL-6介导实体瘤对许多化疗药物的耐药性等。

③促进实体瘤血管生成：

TAMs通过上调VEGF水平促进肿瘤新生血管形成等。

④肿瘤迁移、侵袭和转移：

肿瘤细胞的远处转移潜力取决于 TME。TAM 是 TME 的主要组成部分，在癌症转移中起着至关重要的作用。TAM主要通过分泌基质金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和组织蛋白酶来促进肿瘤细胞侵袭和迁移，从而修饰细胞间连接并破坏基底膜。上皮-间充质转化（EMT）通常在肿瘤侵袭和转移期间被激活，是重要的肿瘤恶性发育程序。TAM 也被证明在癌症 EMT 中起着关键作用。在肿瘤EMT过程中，癌细胞中包括E-钙粘蛋白在内的上皮标志物减少，而间充质标志物如波形蛋白、β-连环蛋白、纤连蛋白、ZEB1、ZEB2、Slug 和 Snail上调。

⑤免疫抑制：

M2表型分泌一系列趋化因子、细胞因子和酶，以发挥免疫抑制功能并下调多种免疫细胞的活化。因此，TAMs可以抑制实体瘤的免疫治疗效果。此外，TAM分泌的多种趋化因子（如CCL2、CCL5、CCL17、CCL18、CCL20和CCL22）、细胞因子（如HGF、PDGF-B、VEGF、IL-4、IL-10、前列腺素[PG]和TGF-β）和酶（如组织蛋白酶K、环氧合酶-2[COX-2]、精氨酸酶1[ARG1]和基质金属蛋白酶[MMPs]）可直接抑制CD8+和CD4+ T细胞效应器功能。此外，这些源自TAMs的趋化因子、细胞因子和酶还可以刺激诱导调节性T细胞（iTregs）的产生，并募集天然Tregs（nTregs），后者通过直接抑制效应T细胞或分泌免疫抑制因子来显示免疫抑制功能。iTreg 和 nTreg 对 TAM 免疫抑制特性的不同贡献取决于不同肿瘤类型的微环境。

TAM靶向治疗的前景

TAM 是 TME 的重要组成部分，TAM 浸润与患者的不良临床结局密切相关。基于这些发现，靶向TAMs是实体瘤治疗干预的一种有吸引力的策略。治疗策略包括清除巨噬细胞和抑制TAMs的活化，促进巨噬细胞吞噬活性，限制单核细胞募集以及通过靶向TAMs进行其他治疗。

清除巨噬细胞并抑制TAM的活化

促进巨噬细胞吞噬活性：TAM 是抗炎 M2 型，并且与不良预后相关。将 M2 TAM 转化为 M1 促炎巨噬细胞是一种潜在的新型抗肿瘤免疫疗法，参与上调巨噬细胞吞噬活性。调节巨噬细胞吞噬活性的两种主要治疗方法是促进抗体依赖性细胞吞噬作用和抑制 CD47-SIRPα 信号传导。

限制单核细胞募集：CCL2在肿瘤中单核细胞的募集和定位中起着重要作用。靶向 CCL2 和 CCL2 受体（CCR2）是限制单核细胞浸润和产生 TAM 后很有前途的治疗方法。在小鼠胰腺癌模型中，来自骨髓的CCR2+单核细胞被CCR2拮抗剂PF-04136309阻断，使其动员成肿瘤。

靶向 TAM 的其他疗法：TAMs靶向治疗与其他疗法联合使用比单一TAMs靶向治疗更有效。自噬是一种自然调节和保存的细胞自我保护机制，其特征是通过双膜囊泡消除不必要或功能失调的细胞质成分。

综述②TAM生物学的时间表

A timeline of tumour-associated macrophage biology

时间表

在 1860 年代，梅奇尼科夫开始探索该系统的一种变形虫细胞类型，证明在海星中，它对碎片的伤害做出反应，而在蝌蚪中，它在尾巴消退期间摄入细胞。他将这种细胞称为吞噬细胞（“吞噬”和“细胞”细胞），并因其发现而获得 1908 年诺贝尔奖。梅奇尼科夫的伟大见解证明了这些细胞在维持体内平衡（或他称之为“生理炎症”）和识别自我和非自我以准确响应外来病原体（他称之为“病理性炎症”）方面的作用2.这是现在被称为先天免疫系统的第一个定义.这些细胞现在被称为巨噬细胞，被认为是一组非常多样化的细胞，它们调节许多组织的发育，在组织损伤时提供修复功能，维持体内平衡以及作为适应性免疫反应的主要调节剂。

细胞相互作用

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的细胞相互作用。

肿瘤微环境是由癌细胞、基质细胞（免疫细胞和间充质细胞）和细胞外基质组成的复杂生态系统。图中显示了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与肿瘤细胞、血小板、中性粒细胞、CD4 T 细胞、血管和癌症相关成纤维细胞（CAF）的相互相互作用。TAM 还可以抑制自然杀伤（NK）细胞和 CD8 T 细胞的活化。因此，这些众多的相互作用为治疗干预提供了创造抗肿瘤环境的机会。这包括治疗性抑制调节性 CD4 T 细胞和血管生长，或治疗性激活 NK 细胞、CD8 T 细胞和抗肿瘤中性粒细胞。