1. 摘要
背景:在胰腺癌(PAAD)中最常突变的基因对是KRAS和TP53,文章的目标是阐明KRAS/TP53突变的多组学和分子动力学图景,并为KRAS和TP53突变的PAAD患者获得有前景的新药物。此外,文章根据多组学数据尝试发现KRAS与TP53之间可能的联系。
方法:利用TCGA和癌细胞系百科全书数据对KRAS/TP53突变进行多组学分析。除此之外,对KRAS和TP53进行分子动力学分析,以产生特定突变和癌变的机制描述。
结果:发现与之匹配的野生型KRAS和TP53突变在基因组学、转录组学、甲基组学、分子动力学模式等方面存在显著差异,而胰腺癌的预后与KRAS的特定突变和蛋白稳定性直接相关。筛选的药物可能对PAAD患者有效。
结论:PAAD的KRAS和TP53预后与KRAS特异性突变直接相关。Irinotecan和vandetanib是治疗KRAS突变和TP53突变的PAAD患者的前瞻性药物。
2. 背景
根据最近的研究,目前在美国,25%的死亡是由胰腺腺癌(PAAD)引起的,预计从2020年开始,这一比例将上升到第二位。绝大多数患者被诊断为晚期,辅助治疗并不能带来显著的生存优势。
与单组学数据分析相比,综合多组学数据技术在信息强度方面更强大。文章结合TCGA的基因突变、mRNA表达、通路激活、DNA甲基化以及miRNA表达信息,深入研究PAAD中KRAS和TP53突变相关的分子修饰。为了能够更深入地了解KRAS和TP53的突变,文章对野生型KRAS和TP53蛋白以及它们的一些频繁突变进行了原子分子模拟。成功地实现了KRAS蛋白稳定性与PAAD预后的直接联系。这是第一次结合分子动力学和多组学分析来描述PAAD中TP53和KRAS突变的泛组学图谱。
3. 结果
KRAS和TP53在PAAD中的突变模式
突变交互作用分析表明,KRAS和TP53的共现是所有基因对中最关键的。KRAS和TP53的高共突变率提供了一些必要的分子机制,以及显著的共突变趋势和PAAD的致癌作用(图3C)。
KRAS突变的预后与蛋白稳定性有关
在模拟过程中,结合分子动力学分析,KRAS突变的这种预后模式与backbone-RMSD相关。在模拟过程中,G12D表现出最不稳定的行为,而G12V表现出最稳定的行为。
KRAS和TP53突变引发的通路改变
对kras突变与非kras突变患者、tp53突变与非tp53突变患者进行了DEG分析。CDEGS的GO富集分析显示CDEGS中的基因在离子通道的分子功能、囊泡和细胞膜的细胞成分以及信号释放的生物学过程中都高度扩增。
进行通路活性交替分析,KRAS突变与TGFb通路活性增强显著相关(P = 0.008), TP53突变与PI3K通路活性增强显著相关(P = 0.048)。此外,TGF-beta信号通路与TP53介导的通路存在串话,而与KRAS突变相关的TGF-beta通路活性的增加表明TP53与KRAS之间存在潜在的联系。所有通路活性扰动分析表明,TP53和KRAS之间存在隐藏的联系。
通过GEO数据集验证DEGs
荟萃分析和富集分析进行差异表达基因的重要使用数据集GSE62165,GSE62452,GSE28735,GSE15471,GSE16515,和GSE32676。
分别从每个GEO数据集GSE62165(10770)、GSE62452(8783)、GSE28735(6719)、GSE15471(11598)、GSE16515(6871)、GSE32676(1150)和meta分析(5953)中获得DEGs的数量。前100个差异基因的热图如图7所示。
通过GSEA验证突变和非突变的转录组数据
对KRASmutated和non- kras,以及GEO数据库中TP53-mutated和non- tp53数据进行基因集富集分析。对kras突变和非kras突变的数据,以及GEO数据库中tp53突变和非tp53突变数据进行前沿分析。使用GSE62452进行GSEA,验证KRAS和TP53突变的共享模式。发现43/189组基因在非突变表型中上调(67个样本),146/189组基因在突变表型中上调(59个样本)。将元素分解为基因符号后,在GEO数据集中获得了33 297个本地特征,共获得22 761个基因。使用最小1个和最大500个基因集大小过滤器,得到189个基因集。剩下的189个基因被用于分析。非突变与突变比较的基因标记,数据集有22 761个特征(基因),观察到非突变表型的标记数量为11 764个(51.7%),相关面积为46.0%;表型突变标记数为10 997个(48.3%),相关面积为54.0%。详细rankorderedgenelist数据集的所有功能(表S9)和热图和基因列表相关资料数据集的所有功能如图8所示。
由于文章在服务器上,全文详见:
http://bbit.vip/service/main.php?version=1&type=article&id=83
由于篇幅限制,不再展开叙述。文章名称为:Irinotecan and vandetanib create synergies for treatment of pancreatic cancer patients with concomitant TP53 and KRAS mutations.感兴趣的读者可以下载该文献阅读。