前言
“魔法子弹”的概念从上世纪初提出，经过一百多年的不断探索，抗体药物偶联物（ADC）从理想照进现实，达到今天百舸争流的盛况，被认为是极具前景的创新疗法，全球范围内已有十余款产品被批准用于治疗多种血液肿瘤和实体肿瘤。其中，人类滋养层细胞表面抗原2（TROP2）在多种上皮肿瘤广泛过表达，针对该靶点的创新疗法有望成为泛肿瘤的重磅疗法，药企争先恐后地开启了TROP2 ADC的新药研发，并率先在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）取得重大突破，改善了患者治疗的结局，临床价值得到验证，彻底打开其临床应用前景。芦康沙妥珠单抗（SKB264）是首个中国原创、国际品质的TROP2 ADC。2024年ASCO大会，Leading PI中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士以大会正式口头报告的形式公布了其III期临床OptiTROP-Breast01研究的重磅结果，具有里程碑式的意义，被业界评价为“2024 ASCO最亮眼”的针对晚期TNBC的临床研究之一，引起广泛的关注和热议。
正值2024 CSCO盛会之际，医脉通乳腺肿瘤特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，深度解读OptiTROP-Breast01研究的最新数据，探讨芦康沙妥珠单抗对TNBC诊疗格局可能产生的影响，展望其广阔的临床应用前景。
研究背景
OptiTROP-Breast01研究
TNBC是一种高侵袭性的亚型，具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点，约占所有乳腺癌的15%，其中超过80%以上的TNBC TROP2过表达。化疗是当前经治的晚期TNBC主要的治疗手段，整体疗效欠佳（mPFS：2–3个月，mOS：5–8个月），戈沙妥珠单抗（SG）已经被NCCN指南推荐作为晚期TNBC二线治疗的优选治疗方案。戈沙妥珠单抗是目前唯一获批的TROP2 ADC，治疗费用对大多数患者来说“高不可攀”，同时疗效和安全性有进一步提升的空间，需要开发新型改良的TROP2 ADCs，为晚期TNBC患者提供更多的治疗选择。OptiTROP-Breast01研究是一项多中心、随机对照、开放标签、III期临床试验（NCT05347134），由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头，立足TNBC治疗手段匮乏的临床难点，旨在探索芦康沙妥珠单抗对比单药化疗二线/后线治疗不可手术切除的局部复发或转移性TNBC的疗效和安全性。
芦康沙妥珠单抗的特点
OptiTROP-Breast01研究
芦康沙妥珠单抗（SKB264）是首个中国原创、国际品质的TROP2 ADC。通过优化的连接子CL2A将靶向TROP2的人源化单抗Sacituzumab和新型拓扑异构酶I抑制剂T030偶联而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具备旁观者效应。通过两项开创性的技术来优化芦康沙妥珠单抗的稳定性，第一、Kthiol偶联技术，使用甲磺酰基嘧啶（SP）连接头，与抗体不可逆偶联，不会发生解耦分离；第二、毒素T030含甲基砜，与连接子结合更稳定。双管齐下，血液循环中稳定性良好，有效降低脱靶毒性发生的风险，促使更多芦康沙妥珠单抗在肿瘤局部组织聚集，并通过双重释放机制（胞外pH敏感裂解、胞内酶解）快速、大量的释放T030，从而产生强大的抗肿瘤活性，实现“魔法子弹”的功效。芦康沙妥珠单抗通过靶向杀伤、旁观者效应和微环境杀伤三重机制精准强效的杀伤肿瘤细胞，兼顾疗效和安全性，达到全面平衡。
图1：芦康沙妥珠单抗药物结构设计
研究设计
OptiTROP-Breast01研究
OptiTROP-Breast01研究共入组了263例局部复发或转移性TNBC患者，①针对不可切除，局部晚期或转移性疾病既往接受≥2种化疗方案后复发或难治性，②既往在（新）辅助治疗期间或终止治疗12个月内发生进展的可以算作一种治疗方案，③在任何阶段接受过紫杉类药物治疗。随机分配至芦康沙妥珠单抗组（130例患者）和医生选择的化疗方案组（艾立布林/长春瑞滨/卡培他滨/吉西他滨，133例患者）。主要研究终点是PFS（BICR），次要终点包括：OS、PFS（研究者评估）、ORR、DOR和安全性。分层因素包括：既往治疗线数（2–3 vs >3），存在肝转移（是 vs 否）（如图2所示）。
图2：研究设计
患者基线
OptiTROP-Breast01研究
两组患者的基线（如图3所示）基本均衡，试验组和对照组分别有88.5%和85%的患者存在内脏转移，几乎100%的患者既往接受过蒽环和紫杉类药物的治疗，其中24.6%和27.1%的患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，符合当下的临床实践。值得注意的是试验组中位既往治疗的线数是3，而对照组是2，提示试验组患者的治疗线数更靠后，患者的基线情况可能略差。这些患者在临床实践中被定义为经过多线治疗的难治性患者，疾病负担重，常规治疗整体疗效欠佳。
图3：基线特征
研究结果
OptiTROP-Breast01研究
数据截至2023年11月30日（中位随访时间10.4个月），该研究已达到PFS主要终点。根据BICR评估的结果，芦康沙妥珠单抗组和化疗组患者的mPFS分别为6.7个月（95% CI：5.5-8.0）和2.5个月（95% CI：1.7-2.7）。相比化疗，芦康沙妥珠单抗显著降低疾病进展或死亡的风险68%（HR=0.32，95% CI：0.22-0.44，P<0.00001）。
图4：主要终点PFS数据
探索性的分析结果显示，无论TROP2表达的情况，无论是否接受过PD-(L)1抑制剂治疗，接受芦康沙妥珠单抗的治疗相较于化疗，都展现出明显的获益趋势（如图5和图6所示）。
图5：TROP2表达水平PFS数据
图6：既往是否接受过PD-(L)1抑制剂治疗PFS数据
同时，该研究也已经达到关键次要终点OS，芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到（NR，95% CI：11.2-NE），相比化疗组，芦康沙妥珠单抗组的OS显示出具有显著统计学意义（HR=0.53，95% CI：0.36-0.78，P=0.0005)，并且具有临床意义的改善。
图7：关键次要终点OS数据
客观缓解率（ORR）芦康沙妥珠单抗组为45.4%，化疗组为12.0%，提升约4倍。肿瘤自基线变化的瀑布图显示大部分患者的肿瘤都获得一定程度的退缩，并且患者缓解的时间较为持久（DOR为7.1个月）。 
图8：次要终点ORR数据
数据截止2023年6月21日，安全性分析结果显示芦康沙妥珠单抗整体安全性良好，与化疗相似。中位治疗持续15.4周，患者因TRAE导致治疗终止的比例为1.5%，因TRAE导致减量的比例是25.4%，导致减量的最常见TRAE是贫血（13.8%）和口腔黏膜炎（5.4%）。最常见的TRAE是血液学不良反应，贫血80%（≥3级28.0%）、中性粒细胞计数下降74%（≥3级32.0%）和白细胞计数下降74%（≥3级25.0%）。口腔粘膜炎发生率44%（≥3级9%）。
图9：安全性数据
研究结论
OptiTROP-Breast01研究
OptiTROP-Breast01研究数据表明，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS上均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善；无论TROP2表达水平，芦康沙妥珠单抗表现出一致的临床获益，TROP2高表达患者有更好的PFS获益的趋势；芦康沙妥珠单抗的安全性可管理，未发现预期外的安全性信号。该研究证实芦康沙妥珠单抗是经治TNBC患者有效的治疗选择，能够为患者带来更多的生存获益。
张剑教授深度解读
芦康沙妥珠单抗坚持从源头上创新，用中国智慧打造一款中国原研的创新药，一经诞生，备受行业的瞩目和期待。OptiTROP-Breast01研究不负众望，从立项、申报临床、首例受试者入组、数据随访、到申报上市，用时不到一年的时间，创造了“中国速度”。最终的结果表明，疗效优异，创造晚期TNBC二线治疗新高度，具有里程碑式的意义。同时，入组的都是中国患者，针对性更强，数据更充分，更贴近中国乳腺癌患者的临床实践，对于中国乳腺癌患者来说是一种更加有效更加安全的治疗药物。上市之后，不仅会改变临床指南，同时也会改变临床实践，作为一种优选治疗药物，将重塑中国晚期TNBC患者治疗的结局。芦康沙妥珠单抗在HR+/HER2-乳腺癌同样展现出了不俗的实力，2023 年ESMO大会，江苏省人民医院殷咏梅教授公布了其用于经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌的篮子研究（KL264-01研究）的数据，结果表明芦康沙妥珠单抗用于经过多线治疗的HR+/HER2-mBC取得了令人欣喜的抗肿瘤活性，ORR高达36.8％，ｍPFS长达11.1个月，同时安全性可管可控，治疗前景值得期待。基于这些积极的数据和产品的优势，芦康沙妥珠单抗从（新）辅助至晚期一线治疗不同阶段均有III期临床研究布局，剑指TNBC和HR+/HER2-BC的全程治疗，志在改变当下的治疗格局。
2022年5月，科伦博泰授予默沙东在大中华区以外的所有地区开发、制造及商业化芦康沙妥珠单抗（SKB264 /MK-2870/sac-TMT）的独家权利。在一年多的时间里，科伦博泰携手默沙东围绕芦康沙妥珠单抗迅速的开展了16项关键注册III期临床试验，探索芦康沙妥珠单抗单药或者联合方案在不同肿瘤、不同治疗阶段的疗效和安全性。随着临床试验项目不断地加码和加速，芦康沙妥珠单抗有望从「冲锋舟」化身「航空母舰」。芦康沙妥珠单抗作为中国创新药出海的代表，成为现象级的产品也指日可待。
2023年12月9日，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者的新药上市申请获得中国国家药品监督管理局（NPMA）受理，并被药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序；OptiTROP-Breast01研究结果公布将进一步推动芦康沙妥珠单抗该项适应症的获批进程，获批可谓近在咫尺，芦康沙妥珠单抗有望成为中国首个获批的国产创新的TROP2 ADC，造福中国广大的晚期TNBC患者。
专家简介
张剑 教授肿瘤内科主任医师，博士研究生导师
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员
长江学术带乳腺联盟主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。
