来源公众号：计算机辅助药物设计 CADD

MOE软件的虚拟仿真实验

多奈哌齐与乙酰胆碱酯酶的分子对接

本文基于ＭＯＥ软件设计了多奈哌齐与乙酰胆碱酯酶的分子对接虚拟仿真实验。

通过分子结构预处理、分子对接以及数据分析等内容，掌握分子对接的基本技能，深入理解立体化学结构对药物－靶分子相互作用的影响。

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Part.1

软件介绍

MOE是一款多任务、窗口交互式分子建模与化学计算软件，被广泛应用于生物大分子结构建模、化学信息学分析、生物信息学数据挖掘、高通量药物发现以及分子动力学模拟等研究。

MOE软件的操作界面具有功能丰富的三维渲染区域，可以对配体小分子、受体蛋白及其结合口袋进行直观模拟。本文在MOE软件的基础上，设计了多奈哌齐与乙酰胆碱酯酶的分子对接实验，通过计算机模拟的方式深入理解多奈哌齐与乙酰胆碱酯酶相互作用的结构基础及构效关系。

阿尔兹海默病是一种损害记忆力与认知功能的中枢神经系统退行性疾病，其发病机制目前尚未阐明。乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前最主要的一类用于阿尔兹海默病治疗的药物，主要包括他克林、多奈哌齐、石杉碱甲等。

多奈哌齐是第一个被美国FDA和英国药品管理局批准使用的AChE抑制剂，其选择性与专属性好、副作用小，被用于治疗轻、中度阿尔兹海默病。

Part.2

实验内容

1、MOE软件操作界面介绍：

MOE软件可以在Windows，Linux，Macos等多种系统上安装，并且以图形界面或命令行的形式运行。在Windows环境下，MOE软件的图形界面如图１所示，主要包括菜单栏 、右侧栏、脚注栏 、三维渲染区域以及系统管理器等部分。 

除图形界面外，MOE软件自带的SVL语言也支持命令行操作与脚本编程。此外，MOE软件的帮助文件也提供了丰富的学习案例。

图1  MOE软件的主界面

2、AChE分子结构的准备：

从蛋白质结构数据库(PDB)下载人源AChE:多奈哌齐复合物晶体结构(PDB ID: 4EY7)。 

打开MOE软件，单击File→Open，找到结构文件并双击，待Load PDB File对话框打开后，选择OK打开结构文件。该晶体结构由2个全同的AChE:多奈哌齐复合物组成，这里选取其中一组作为对象，方便后续对接实验。

单击菜单栏中SEQ选项，在Sequence Editor中，键盘Ctrl键加双击选取所有B链，然后鼠标右键删除所有B链。进一步用单击选择、右键删除的方法去除该复合物中的小分子(糖、乙二醇等)，得到AChE:多奈哌齐复合物的结构。

3、多奈哌齐分子结构的准备

从DrugBank数据库查询多奈哌齐的分子结构(ID: DB00843)，并将.mol文件保存至用户文件夹。

在MOE软件中，单击File→Open，打开已下载的多奈哌齐结构文件。小分子的结构准备主要包括:质子状态计算、立体化学及几何约束设置、几何优化等。小分子的质子化状态与pH密切相关，因此pH是小分子结构准备中的重要参数。

一般而言，pH的设置应参考相应的实验条件。本例中，pH设置为7.5，与实验值保持一致”。在菜单栏上，单击Compute→Prepare→ Protomers,设置pH=7.5，计算小分子不同质子化状态的百分比。鼠标单击选择合适的质子化状态(此处选择占比98.5%的主要结构)。

4.对接参数的设置与分子对接

鼠标单击菜单栏上File→Open，浏览用户文件夹找到准备好的蛋白结构文件，双击打开。鼠标单击菜单栏Compute-Dock，打开MOE软件的对接设置界面，如图2。该界面主要由放置方法设置、 体系设置、 放置设置、输出设置以及底部菜单栏等部分组成。单击体系设置中的Site，设置对接位点为Ligand Atoms，将距离配体分子45Å范围以内的氨基酸设置为对接口袋。

图2  MOE的对接设置界面

鼠标单击对接设置区域内Ligand， 在下拉菜单选择SD File，浏览用户文件夹，选择准备好的.sdf文件导入作为对接配体。鼠标单击输出设置区的Refine-ment，将对接模式设置为Rigid Receptor (刚性对接)，将Score (打分函数)设置为GBVI/ WSAOG，并且将Poses(模式)设置为5。在Output中输入文件保存路径，鼠标单击底部菜单栏Run, 开始进行分子对接。经测试，对接过程大约需要3min。

对接完成后，MOE软件以. mdb文件保存了打分排名最高的5个(即前面设置的Poses) 对接模式。鼠标单击.mdb文件菜单栏File-> Browse,打开对接模式浏览器，即可在MOE软件的三维渲染区域逐一观察对接模式并分析配体－受体间的相互作用。

Part.3

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