​
春节假期期间，亲朋好友欢聚一堂，美食佳肴各种狂炫，然而当传统节日遭遇现代饮食文化，频繁的高脂高蛋白摄入、不规律的进食节奏，正不断冲击着肠道屏障的免疫调控网络，部分人群可能正被食物过敏困扰。

​
食物过敏（FA）是一个当今面临公共卫生问题。一个人可以在任何时候对任何食物过敏，但有引起过敏反应最普遍的食物包括：牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、小麦、鱼类和贝类。这些过敏反应范围从肿胀和荨麻疹到危及生命的过敏性休克。

更不乐观的是，食物过敏在当今全球工业化社会中的流行率呈现显著代际增长（一代比一代增强）。与此同时食物过敏率的上升与很多疾病的增加相呼应，包括肥胖、糖尿病、哮喘、自闭症和炎症性肠病（以及其他疾病）。我们如何解释这种代际变化？

食物过敏是过敏性疾病的一部分，被称为I型超敏反应，是由食物蛋白（抗原）通过肥大细胞和/或嗜碱性细胞表面上的免疫球蛋白同种型E（IgE）交联引起的，这与由食物成分引起的食物敏感性不同（例如，乳糖不耐症）。

与此同时，我们的肠道相关淋巴组织（GALT）每天都面临着相当大的挑战。它遇到的抗原估计来自1014微生物和每年超过约30公斤的食物蛋白质。这要求它必须将这些无害的抗原与潜在的病原体区分开来，并能同时引起适当的宿主免疫应答。

目前越来越明确的是，与先天免疫细胞和常驻微生物群密切相互作用的功能性上皮屏障对于建立和食物过敏以及口服耐受性至关重要。而口服耐受性的形成取决于年龄、遗传学、粘膜屏障状态、抗原的物理性质、暴露剂量和频率以及肠道微生物群。

是什么驱动了对食物抗原的过敏反应，近年来有关微生物群在调节抗原摄取和抗原呈递中的作用开始被解开。在4至6个月大的婴儿中早期引入致敏性食物已被证明有希望降低部分但并非所有儿童的IgE-食物过敏(IgE-FA)发病率。

IgE-FA尚无明确的治愈方法，金标准治疗是在发生过敏反应时避免使用对症治疗。幸运的是，疾病修饰疗法，包括免疫疗法，生物制剂等有希望。

本文汇总和依托这些文献结果，讨论了IgE-食物过敏在其自然史的背景下，发展的风险因素，免疫生物学，诊断和治疗，包括新兴疗法。同时，我们也将探讨肠道微生物群在食物过敏中的作用，以及如何通过调节肠道微生物群来预防和管理食物过敏。

01
关于食物过敏
◆ 什么是食物过敏?
食物过敏是一种由免疫球蛋白E（简称IgE）引起的过敏反应。这种病近几十年来越来越常见，可能会威胁生命。特别是对于那些难以完全避开的食物（比如牛奶或鸡蛋）过敏的人来说，生活质量会受到很大影响。

◆ 不同食物过敏的特点：
对牛奶、鸡蛋、小麦和大豆的过敏，随着年龄增长可能会慢慢好转。

对花生、坚果和海鲜的过敏，通常会伴随终身。

◆ 食物过敏常见的表现：
食物过敏常常和其他过敏性疾病一起出现，比如:

湿疹(特应性皮炎)
哮喘
过敏性鼻炎
食管炎(食管发炎)
◆ 最容易引起过敏的食物有哪些?
虽然理论上任何食物蛋白质都可能引起过敏，但最常见的是:

牛奶(特别是在婴幼儿中最常见)
鸡蛋
小麦
大豆
花生
坚果
海鲜
◆ 关于小麦过敏的特别说明
小麦过敏和乳糜泻是两种不同的病：

小麦过敏是对小麦蛋白的过敏反应；

但在乳糜泻中，部分水解的麦醇溶蛋白被小肠粘膜中的组织转氨酶脱酰胺。这种特异性和有序的脱酰胺作用增强了小肠固有层中CD4+T细胞对麦胶蛋白的识别，导致免疫应答。细胞因子的后续释放导致肠粘膜的组织学变化。

02
自然历史和风险因素
◆ 过敏疾病是如何发展的？

医生们发现，很多孩子的过敏疾病会按照一定规律逐步发展，这个过程被称为"过敏进行曲"。大约有30-50%的过敏儿童会经历这个过程。不过每个孩子的发展过程可能不太一样。

◆ 过敏疾病通常会按这个顺序出现:

湿疹(特应性皮炎)：通常在出生后6个月内最先出现

食物过敏：在1岁前就可能出现

过敏性鼻炎和哮喘：在有湿疹的孩子中，差不多三分之二会在3岁前出现这些症状。

特别提醒：如果湿疹控制得不好，更容易得其他过敏病。

◆ 为什么会得食物过敏？

食物过敏的形成和很多因素有关：

个人因素:

严重的早期湿疹

父母有过敏病史

环境因素:

接触过敏物的时间

肠道中的菌群平衡情况

环境因素如何影响过敏？

新出现的数据表明，在免疫系统发育过程中暴露于非微生物环境因素，包括空气过敏原、清洁剂、污染物和微塑料，可能会导致屏障功能障碍。霉菌、蟑螂和尘螨等空气过敏原含有促进上皮蛋白分解的蛋白酶，导致上皮渗透性增加，例如，清洁剂破坏角质层内的紧密连接和脂质依赖性相互作用，从而增加细胞旁渗透性。

◆ 食物过敏的风险因素：

对过敏原蛋白的反应会受到多种因素的影响，包括：

个人的敏感程度：有些人对过敏原特别敏感，而有些人反应较轻。

过敏原的特性：不同食物中的过敏原性质不同，反应也会有所差异。

食物加工方式：加工过程可能会改变过敏原的性质，比如加热可能降低或增强过敏性。

有的加工对某些过敏原有帮助，比如鸡蛋中的卵清蛋白和卵粘蛋白在加热后过敏原性下降。

但对某些过敏原（如花生蛋白）可能起反作用，加热会使其形成更稳定的抗性结构，增加过敏原性。

◆ 胃肠道屏障与过敏风险

婴幼儿风险更高： 由于他们的胃肠道屏障和免疫系统尚未成熟，食物过敏更容易发生。

胃酸不足： 服用抗酸剂可能降低胃酸浓度，使更多未被分解的蛋白质进入肠道，增加过敏风险。

肠道通透性增加： 肠道屏障功能受损可能导致更多过敏原进入免疫系统，增加致敏和过敏反应的可能性。

食物成分的相互作用：食物中的其他成分可能会影响过敏原的作用。

◆ 过敏反应的严重程度

敏感人群的过敏反应可能从轻微到严重不等，严重时甚至可能危及生命（如过敏性休克）。因此，避免接触过敏原是目前最有效的预防方法。

◆ 为什么食物过敏难以治疗？

目前还没有针对食物过敏的有效治疗方法，因为科学家对引发过敏的分子机制还没有完全弄清楚。因此，过敏患者最好的办法就是避免食用含有过敏原的食物。但问题是，只有在明确知道食物中含有过敏原时，才能做到有效避免。

◆ 食品标签的重要性

食品标签是帮助消费者了解食物中是否含有过敏原的重要手段。然而，确保全球食品标签的准确性并不容易，主要有以下几个挑战：

不同国家的法规不同：各国对食品过敏原的标注要求不一致，增加了国际食品贸易中的风险。
交叉污染：在食品加工过程中，过敏原可能意外混入其他食品中。
标签错误或遗漏：食品中未标注的过敏原是导致食品召回的主要原因之一。
◆ 哪些食物最容易引发问题？

牛奶是最常见的未标注过敏原，其次是小麦和大豆。这些食物经常出现在食品召回事件中，很大程度因为它们被意外添加或未正确标注。

对于过敏患者来说，了解食品标签和避免过敏原是保护自己的关键。但由于标签错误、交叉污染等问题，完全避免过敏原仍然具有挑战性。

03
免疫生物学
➤ 食物过敏原的基本特征
食物过敏原主要是一类特殊的蛋白质（糖蛋白），它们通常能溶于水，而且比较"顽固"-不容易被热、酸和消化酶破坏。

不过，不同的过敏原特性会有很大差异。有的需要糖分子的修饰才能发挥作用，有的则不需要。

过敏原的结构特点：

大小不一：从小分子到大分子都有。

结构多样：有的是单个分子，有的会几个分子组合在一起。

稳定性强：通常含有特殊的化学键（二硫键），使它们不容易被破坏。

结合能力：能与金属、脂肪等物质结合，这种结合会让过敏原更稳定。

➤ 交叉过敏现象
不同食物的过敏原如果结构相似，可能会导致交叉过敏。

常见的交叉过敏组合：

不同种类的坚果之间（37%的可能）
各种海鲜之间（75%的可能）
花粉与某些水果蔬菜之间（55%的可能）
猫-猪肉过敏（对猫过敏的人可能对猪肉过敏）
螨虫-海鲜过敏（对螨虫过敏的人可能对海鲜过敏）。
过敏原的识别位点（表位）：

直线型表位：像一串珠子一样排列的氨基酸片段

立体型表位：蛋白质折叠形成的特殊立体结构

一般认为直线型表位更重要，因为它们更稳定，不容易被破坏。

但在某些情况下，立体型表位也能在食物中保持稳定，发挥作用。

了解这些特性有助于预测哪些食物可能会引起交叉过敏；改进食物加工方法，降低过敏风险；开发更好的过敏预防和治疗方案。

➤ 致敏以及致敏的发生
致敏是指免疫系统首次接触到某种过敏原后，开始产生针对它的特异性抗体（IgE），但此时不会引发过敏症状。

致敏的主要途径：

小麦过敏是一种IgE介导的I型过敏反应，部分人群对小麦中的某些蛋白质成分较为敏感，即使在护肤品中接触也可能出现过敏症状。

如果你已知对小麦过敏，或者属于敏感肌肤，建议谨慎使用含有水解小麦蛋白的护肤品。

花生过敏者可能因皮肤接触花生而致敏，尤其是皮肤屏障受损的人。

胃肠道致敏（1类食物过敏）： 最常见的方式，食物过敏原通过消化道进入身体，导致过敏反应，尤其常见于婴幼儿，因为他们的肠道屏障和免疫系统尚未完全发育。常见过敏原包括牛奶、鸡蛋和豆类。

吸入性致敏（2类食物过敏）： 通过呼吸道接触到空气中的过敏原（如花粉、动物毛发等），随后对相关食物产生过敏。

皮肤接触致敏： 通过皮肤接触到过敏原而致敏。例如：

蜱叮咬致敏： 蜱叮咬可能导致对红肉的过敏反应，这是一种特殊的皮内致敏途径。

子宫内暴露： 胎儿可能通过胎盘接触到母体食物中的过敏原（如牛奶、鸡蛋和花生），但目前没有确凿证据表明母亲的饮食会直接影响婴儿的食物过敏风险。

B细胞的双重角色 | 引起过敏/预防过敏
➤ B细胞在食物过敏中的作用
什么是B细胞？

B细胞是我们身体里的一种免疫细胞，它最重要的工作就是产生抗体（免疫球蛋白）。在食物过敏中，B细胞主要产生一种叫IgE的抗体。

食物过敏发生的过程：

第一步: 识别“入侵者”

B细胞会产生IgE抗体，这些IgE能够识别食物中的特定蛋白质（过敏原）。

第二步: 设置“警报器”

IgE会附着在特殊的免疫细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)表面，这些细胞就像身体的“警报器”。

第三步: 过敏反应的触发

当吃到过敏食物时，IgE认出并抓住过敏原

"警报器"被触发，免疫细胞释放出化学物质，这些化学物质引起过敏症状(如皮疹、呼吸困难等)。

关于IgE的特点:

IgE在所有抗体中数量最少，但它在过敏反应中起着关键作用。

B细胞的变化过程:

B细胞可以通过特殊方式转变，开始产生IgE，这个转变需要其他免疫细胞(T细胞)的帮助，还需要特定的信号分子(IL-4和IL-13)的参与。

对花生过敏的研究发现，科学家从花生过敏患者的血液中找到了产生IgE的B细胞。这些B细胞寿命较短。

不同过敏患者的IgE抗体可能会以相似的方式识别花生中的过敏原，这些发现帮助我们更好地理解食物过敏的发生机制，为开发新的治疗方法提供线索，从而可能帮助预防或减轻过敏反应。

图 控制对过敏原反应的免疫过程

​
（左）耐受性：耐受性是一种主动免疫过程，在此过程中暴露于过敏原不会引发过敏性炎症。耐受性可涉及特异性抗原呈递细胞、TcB的诱导和活化以及B细胞同种型转换为伊加。

（中）过敏症：在过敏症中，上皮细胞功能障碍使抗原进入并触发alarmins IL-25、IL-33和TSLP的释放。幼稚T细胞分化成TH2细胞，其分泌促炎性TH2细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，其导致B细胞同种型类别转换为IgE。IgE通过高亲和力IgE受体（FcεR1）与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，导致急性过敏性炎症。

（右）脱敏：过敏原免疫疗法的脱敏与IL-10的Treg产生相关。B细胞类别从IgE转变为IgG 4和伊加产生。IgG 4和伊加可通过分别与IgE竞争变应原结合位点和直接结合食物变应原而充当阻断抗体来抑制TH2适应性免疫应答。缩略语：DC，树突状细胞;TH2，2型辅助性T细胞; Treg，调节性T细胞; TSLP，胸腺基质淋巴细胞生成素。

➤ B细胞的保护作用
不是所有抗体都会引起过敏；B细胞除了能产生引起过敏的IgE抗体，还能产生其他种类的保护性抗体，这些保护性抗体可以帮助预防食物过敏。

保护性抗体是如何工作的？

科学家通过小鼠实验发现粘膜中的IgA抗体能阻止过敏原被肠道吸收。

IgG抗体有两种保护作用:

直接捕获并中和过敏原；

通过FcγRIIb受体的作用抑制过敏反应。

此外，治疗食物过敏的新发现在口服免疫治疗(OIT)中观察到，保护性抗体IgG4会明显增加，IgG4与致敏抗体IgE的比值升高。这些变化与患者对食物的耐受性直接相关。

调节性B细胞的重要性

研究发现牛奶过敏患者与健康人对比，过敏患者的调节性B细胞明显减少，这些细胞产生的IL-10也较少。

IL-10的重要作用可以减少致敏抗体IgE的产生，促进保护性抗体IgG4的产生。

B细胞的信使功能：

B细胞也可通过IgE促进的抗原呈递作用作为T细胞的抗原呈递细胞（APC），其中IgE-过敏原复合物被低亲和力IgE受体CD 23（FcεRII）内化，后者在B细胞上表达。

值得注意的是，最近的一项研究表明，B细胞上CD 23的表面密度通过IgE促进的抗原呈递决定了过敏原特异性T细胞的活性，并与总血清IgE水平呈正相关。抗CD 23单克隆抗体鲁昔单抗通过靶向CD 23-IgE相互作用抑制IgE合成。

B细胞治疗方面潜力:

可能为开发新药提供了多个潜在靶点
增加保护性抗体
提升调节性B细胞功能
阻断CD23通路
预防方面:

可能通过调节B细胞功能
预防或减轻过敏反应的发生
➤ T 细 胞
T细胞在食物过敏中的角色

1. TH2细胞：过敏反应的"指挥官"

研究发现，TH2细胞是引发食物过敏的核心细胞，它通过三种方式发挥作用：

指导B细胞产生致敏抗体IgE
激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞
分泌多种过敏相关物质(IL-4、IL-5、IL-9和IL-13)
2. 治疗的新发现

口服免疫治疗（OIT）的研究显示：能够抑制TH2细胞的活动，减少过敏相关物质的产生，帮助建立对食物的耐受性。

3. 新发现的重要T细胞类型

最新研究发现Tfh13细胞在食物过敏中的重要作用，动物实验证明，这种细胞对产生高效过敏抗体必不可少，能直接影响过敏反应的强度。

注：Tfh13（滤泡辅助性T细胞13）是一种特殊的免疫细胞亚型，属于CD4+ T细胞家族。它在免疫反应中起着重要作用，尤其是在过敏反应和IgE抗体的产生过程中。

此外，还有TH2A细胞，这是一种特殊的记忆性T细胞，该细胞只在过敏人群中发现，其表面有特定标记物(CD161、CRTH2、CD49d)。发现该细胞不仅与食物过敏有关，还与其他过敏病相关，例如，湿疹、过敏性鼻炎、哮喘和食管炎。

4. T细胞的共同识别标记

研究人员通过CD154标记发现：花生过敏患者的T细胞有特殊特征，17%的特定序列在不同花生过敏患者中相同。这说明花生过敏可能有共同的免疫机制。

5. 调节性T细胞(Treg)：过敏的“刹车系统”

Treg细胞是免疫系统的调节者，有两种来源:

胸腺产生的天然Treg
过敏原刺激后产生的诱导型Treg
动物实验显示，牛奶过敏小鼠经过治疗后：Treg细胞数量增加，产生更多保护性物质(IL-10和TGF-β)。

人类研究发现，鸡蛋过敏儿童成功治疗后：特定类型Treg细胞增加。与此同时，花生过敏治疗后：Treg相关基因活性增加。

T细胞在诊断和治疗方面应用潜力：

可以通过检测特定T细胞来评估过敏状态
帮助预测治疗效果
通过监测T细胞变化评估预后
为开发新药提供多个靶点
有助于改进现有治疗方法
➤ 肥大细胞和嗜碱性粒细胞
肥大细胞：驻扎在“人体边防”的过敏触发器

主要在身体的"边界"位置：皮肤、呼吸道、消化道。

研究发现：对胃肠道过敏患儿的活检发现，他们的胃部和结肠中，肥大细胞数量比健康孩子多（通过CD117和类胰蛋白酶标记检测）。

临床观察：在食物过敏患者的肠道检查中发现，过敏相关物质明显增加：

炎症因子(IL-9和IL-13)
肥大细胞产物(羧肽酶A3等)
治疗后这些物质会减少
特定条件下可能缓解过敏

小鼠实验发现，肥大细胞表面有个“刹车开关”（FcγRIIb），能接收IgG抗体的“停战指令”，抑制过敏反应，这可能是未来治疗的关键靶点。

嗜碱性粒细胞：血液中的哨兵

基本特征：在血液中数量很少（仅占白细胞的0.5-1%），但在过敏反应中作用重要。

临床应用：可以通过流式细胞术（BAT）检测，使用CD63和CD203c作为标记，帮助诊断食物过敏，监测治疗效果。

治疗相关发现：口服免疫治疗(OIT)研究显示，成功治疗后:

嗜碱性粒细胞活性降低，且活性下降与长期耐受(SU) 直接相关。
过敏症状减轻
小鼠实验发现：在 IgE-FA 的小鼠模型中，嗜碱性粒细胞耗竭减轻了腹泻的发生率，临床过敏反应减弱。同一项研究表明，嗜碱性粒细胞来源的 IL-4 对于肥大细胞募集和/或增殖至关重要。

临床意义：可以通过检测这两种细胞，判断过敏严重程度，评估治疗效果。

治疗方向：可以破坏 IgE-FA 中肥大细胞和嗜碱性粒细胞反应性的新型干预措施，可能代表未来研究的有吸引力的治疗靶点。

➤ 抗原呈递细胞
抗原呈递细胞(APCs)：免疫系统的“情报分析员”

主要包括三类细胞：

树突状细胞（最有效）
单核/巨噬细胞
B细胞
抗原呈递细胞是如何工作的?

➤ 发现并捕获食物过敏原 → 分解成小片段（肽段） → 用MHC II分子“举牌”展示

➤ 指挥CD4+ T细胞分化成不同细胞（TH1/TH2/Treg等）

不同派系的树突状细胞：过敏派 vs 和平派

◈ 过敏派（CD209+树突状细胞）

锁定目标：锁定致敏蛋白，如花生、坚果等。

煽风点火：释放信号诱导T细胞变身TH2（分泌IL-4/IL-5/IL-13）

研究证据：

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）激活OX40配体，强制T细胞走TH2路线
阻断此信号可使TH2细胞减少（小鼠实验）
◈ 和平派（CD103+树突状细胞）

维稳专家：在小鼠肠道训练T细胞成为Foxp3+ Treg（分泌IL-10），有助于预防过敏。

制衡机制：表达诱导性T细胞共刺激配体（ICOS-L），促进“调解员细胞”生成。

树突状细胞功能的其他重要考虑因素包括共刺激分子如 CD80 和 CD86 等表达，它们是 CD28 的天然配体；这些分子与 T 细胞表达的 CD28 的相互作用受损可能导致激活减少或缺失，并最终导致 T 细胞无反应。

花生口服免疫治疗降低了APC上CD86的表达，尽管这些变化可能是暂时的。

诊断方面：通过分析树突状细胞的亚型特征和活化状态，可评估个体过敏风险等级，并预测潜在的过敏反应发生概率。

治疗突破：为过敏治疗开辟了新路径。

1）精准调控不同功能亚型DC的比例平衡；

2）靶向干预DC表面关键分子（如共刺激分子）的表达；

3）特异性增强具有免疫调节功能的DC活性。

总之，免疫系统的多个部分协同作用。

正常耐受状态是B细胞生产保护性抗体(IgA)，调节性T细胞(Treg)担任"指挥"角色，共同抑制过度反应，防止肥大细胞引发过敏症状。

过敏状态TH2细胞过度活跃，产生大量致敏物质，指导B细胞产生过敏抗体(IgE)。多种免疫细胞被激活，包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。受损的肠道细胞会释放：IL-25、IL-33、TSLP，这些物质进一步加重过敏反应。

成功的脱敏治疗会带来以下变化:

T细胞方面，抑制致敏T细胞(TH2)、增加调节性T细胞；

B细胞方面，增加保护性抗体(IgA和IgG4)、减少致敏抗体(IgE)。

04
食物过敏和肠道微生物群
来自人类和动物研究的越来越多的证据支持肠道微生态失调在食物过敏发展中的关键作用。

基于16S rRNA测序的研究发现，与没有食物过敏的儿童相比，患有食物过敏的儿童具有独特的肠道微生物组结构。

表. 在有和没有FA的小儿患者之间主要的肠道微生物组差异（基于16S-rRNA测序的研究）

​
M.D.Costanzo et al, Int.J.Mol.Sci. 2020

FA:食物过敏; FS: 食物过敏; OTUs:操作分类单元; N.R.: 未报道过的; ↑ : 增加;↓: 减少; =: 不变.

表1中所有研究均调查了IgE介导的食物过敏。有趣的是，关于46例受非IgE介导的牛乳过敏（CMA）影响的患者的数据显示，与健康对照组相比，失调的菌群中拟杆菌Bacteroides (Bac 12) 和Alistipes丰富，IgE介导的CMA儿童的特征重叠，是从健康到IgE介导的CMA患者的拟杆菌逐渐增加。

在同一项研究中，患有非IgE介导的CMA的儿童的粪便中丁酸浓度明显低于健康人。

菌群失调先于食物过敏发作

来自人体研究的可用数据表明，菌群失调先于食物过敏发作。

Azad 等人研究发现，在婴儿早期肠道微生物组含量较低的情况下，肠杆菌科(Enterobacteriaceae) / 拟杆菌科(Bacteroidaceae)的比率增加和Ruminococcaceae的丰度较低与随后的食物敏感性相关，这表明早期肠道菌群失调对食物过敏的后续发展有促进作用。

此外，人类研究的可用数据表明，生命早期，尤其是生命的头6个月，微生物组构成与食物过敏的发展更为相关；

在出生后的前 6 个月内，在食物过敏儿童的肠道菌群中占比过高的菌如下：

​
doi.org/10.3389/falgy.2024.1438252

在出生后的前 6 个月内，在食物过敏儿童的肠道菌群中缺乏的菌如下：

doi.org/10.3389/falgy.2024.1438252

▲ 有害菌增加：

肠杆菌科（如大肠杆菌）：引发肠道炎症，破坏肠道屏障。
柯林斯菌（Collinsella）
Dorea 肠道重要菌属——Dorea菌，减肥过敏要重视它？
甲烷短杆菌（Methanobrevibacter）
肠杆菌等有害菌释放脂多糖（LPS）等毒素：

破坏肠道屏障，让过敏原更易进入体内。
激活Th2免疫反应，引发过敏抗体（IgE）大量产生。
抑制调节性T细胞，导致免疫系统“敌我不分”。
▼ 有益菌减少：

双歧杆菌：帮助产生短链脂肪酸（如丁酸），维持肠道屏障，抑制过敏。
乳杆菌：调节免疫系统，促进抗炎反应。
某些拟杆菌（如脆弱拟杆菌）：帮助训练免疫系统，维持免疫耐受。
双歧杆菌、乳杆菌等能分解食物纤维，产生短链脂肪酸（如丁酸），这类物质：

增强肠道屏障，防止过敏原进入血液。
促进调节性T细胞（Tregs）生成，抑制过度免疫反应。
减少促炎因子（如IL-4、IL-13），避免过敏发生。
➤ 肠道菌群如何影响食物过敏？
调节免疫耐受

肠道菌群通过调节Tregs细胞的分化和功能，增强对食物抗原的耐受性。例如，梭菌和双歧杆菌能够通过其代谢产物（如SCFAs）和信号分子（如IL-10、TGF-β）促进Tregs的分化和增殖，从而抑制过敏反应。

肠道菌群还通过调节树突状细胞（DCs）的功能，影响免疫反应。例如，健康的肠道菌群能够使DCs产生TGF-β和视黄酸（RA），从而诱导Tregs的分化。

共生菌介导免疫耐受

doi.org/10.1155/2023/9575410

增强肠道屏障功能

肠道菌群通过产生短链脂肪酸（如丁酸）和色氨酸代谢产物（如吲哚）来增强肠道上皮屏障的完整性。这些代谢产物能够促进黏液分泌和紧密连接蛋白的表达，从而防止食物抗原进入血液循环，减少过敏反应的发生。

例如，丁酸能够通过诱导IL-22的产生，增强肠道上皮细胞的屏障功能，减少过敏原的渗透。

调节过敏效应细胞

肠道菌群能够调节过敏效应细胞（如嗜碱性粒细胞）的数量和功能。例如，抗生素处理或无菌小鼠的嗜碱性粒细胞数量增加，而补充益生菌可以减少这些过敏效应细胞的数量，从而减轻过敏症状。

关于肠道菌群的干预措施，我们将在06章节详细阐述。

05
诊 断
IgE-食物过敏的诊断依赖于临床病史和过敏试验的结合，如食物特异性IgE的存在。诊断指南和标准临床实践在国际上各不相同。这些差异主要是由于多种方法可用于评估IgE-FA；这些方法在灵敏度、特异性、成本、时间和可及性方面各不相同。准确的诊断对于防止不必要的食物避免和提供及时和适当的治疗建议至关重要。

金标准

双盲安慰剂对照食物激发试验（DBPCFC）是最可靠的确诊方法。由于12.9%的试验可能出现安慰剂反应，其准确性优于非盲法试验。

确定IgE对给定食物致敏的两种主要方法是：

体内皮肤点刺试验（SPT）
体外血清特异性IgE（sIgE）
体内皮肤点刺试验（SPT）
操作：将微量食物（新鲜的或更常见的作为提取物）刺入皮肤表层
判读标准：15-20分钟后，检查皮肤刺痛部位，若出现比阴性对照大3mm以上的红肿包块（因肥大细胞释放组胺所致）即为阳性。

血清特异性IgE（sIgE）
sIgE测定定量外周血中存在的过敏原特异性IgE的量。

传统标准：≥0.35 kU/L为阳性
新型检测：临界值可低至0.1 kU/L
注意：两项检测结果必须谨慎解释，均需结合症状分析，因可能出现"致敏但无过敏反应"的假阳性。

检测结果优化策略：

使用较大的SPT包块直径或较高的sIgE临界值可增加临床反应性的可能性，但这是以牺牲敏感性为代价的。

组合检测优势：

对1247例食物激发试验数据分析显示：
SPT+sIgE联合检测或sIgE/总IgE比值（sIgEr）
的阳性预测值显著优于单项检测。

应用价值：在临床试验等场景中可替代部分激发试验，但仍需更多验证。

现存挑战：许多具有临床相关IgE-FA的患者的SPT和/或sIgE值可能低于已发表的临界值，强调需要更稳健的诊断方法来取代口服食物激发试验。

食物过敏检测升级版：成分检测与表位检测有什么用？

除了常规的皮肤点刺、抽血验IgE，医生手里还有两把更精细的“放大镜”——成分检测和表位检测。它们能帮你区分“假警报”和“真危险”，甚至预测过敏反应有多严重。

成分检测：锁定过敏食物里的“关键蛋白质”
原理：
食物过敏其实是对其中某些蛋白质过敏。比如花生含有Ara h1、Ara h2等多种蛋白质，成分检测（CRD）可以单独测出你对哪一种蛋白质过敏。

实际用途：

区分“花粉过敏连带反应”和“真过敏”。
比如有人吃花生过敏，但检测发现只对Ara h8蛋白敏感，这通常是因为它和桦树花粉蛋白相似，属于“交叉反应”（可能症状轻微，比如口腔发痒）。
但如果对Ara h1/2/3敏感，则是真正的花生过敏，严重时可能引发全身反应。

预判过敏风险高低
研究证实：对花生中的Ara h2蛋白过敏的人，严重过敏风险更高；而另一种Ara h6蛋白（与Ara h2结构相似）阳性，也可能指向真实过敏。

​
表位检测： 看清IgE攻击的“精确靶点”
原理：如果把过敏蛋白比作一根长绳，表位就是绳子上被IgE抗体“咬住”的具体位置（分线性和构象两种结构）。表位检测能识别这些关键攻击点，帮助判断过敏是否会长期存在或容易引发严重反应。

在花生过敏的儿童和成人中，针对花生过敏的BBEA表位检测法（检测Ara h2蛋白的两个线性表位）：灵敏度92%，特异性94%，准确度碾压常规检测：比皮肤点刺、普通IgE检测更准。

另一个相关的体液测试是 过敏原特异性IgG4
IgG4抗体通过充当阻断抗体而在IgE-FA中具有保护作用。一项研究发现，花生致敏但临床耐受或花生过敏并接受OIT治疗的儿童的血浆能够抑制花生诱导的肥大细胞活化。重要的是，当血浆中的IgG4耗尽时，肥大细胞的活化不能完全恢复。

但是目前需要进一步的研究来更全面地了解IgG4单独或与其他生物标志物结合在食物过敏诊断和/或预后中的作用。

​
诊断方法仍然主要限于研究环境，包括嗜碱性粒细胞活化试验(BAT)和肥大细胞活化试验（MAT）。

BAT与MAT的优劣对比：

BAT和MAT都是基于体外流式细胞术的实验室检测，用于测量过敏原刺激后活化标志物的表达。

BAT检测（嗜碱性粒细胞活化试验）
需要采集新鲜血液立即检测。

BAT在诊断IgE-食物过敏时的特异性高于SPT和sIgE水平，在花生过敏中的特异性为98%，灵敏度为75%。

但存在15%人群天生对检测无反应。

MAT检测（肥大细胞活化试验）
可用冷冻血清来激活培养的原代人血源性肥大细胞。

在花生过敏诊断中比BAT更准确。

重复检测结果高度一致（组内相关性：MAT 0.96 VS BAT0.43）。

新的诊断方法包括：

评估食物过敏原特异性B和T细胞
外周血中的过敏原特异性B和T细胞由于其稀缺性而历来难以分离。由于技术的进步，这些罕见的细胞现在可以通过几种方法来识别。

关于T细胞，这些方法包括：

a）用所选抗原或肽体外刺激PBMC，然后通过表达特异性活化标志物经由流式细胞术鉴定活化的T细胞；

b）用重组肽-MHC（pMHC）复合物离体染色T细胞。pMHC四聚体或多聚体技术也可用于鉴定变应原特异性B细胞。

多组学研究
包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学和免疫组学在内的组学科学有望成为研究过敏性疾病（包括IgE-FA）的高通量方法。需要多组学方法来全面识别生物标志物，如基因，蛋白质和/或代谢产物，可以提高IgE-食物过敏诊断和预后的准确性。

此外，非常需要鉴定可预测IgE-食物过敏反应严重程度的生物标志物。特别令人感兴趣的是血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）。之前的研究已经证实，PAF-AH可以通过灭活PAF来预防过敏级联反应的进展。

肠道菌群检测
通过高通量测序技术获得菌群组成和功能数据，结合机器学习模型（如随机森林、神经网络）识别过敏相关特征。肠道菌群检测报告菌群失衡程度、关键菌群丰度及代谢物水平，提示过敏风险。

干预后复查菌群，观察过敏症状是否缓解，验证菌群与过敏的因果关系。

该方法是非侵入性的，且可以早期预警，因为很多时候菌群失衡可能早于过敏症状出现。通过个性化干预，指导益生菌、膳食调整等精准治疗。

肠道菌群检测可作为食物过敏的辅助诊断工具，为个性化治疗提供依据。可以结合临床传统方法（如食物激发试验）综合判断，通过连续检测评估过敏风险和干预效果，整合IgE检测、皮肤点刺试验和菌群数据，提高准确性。

06
治 疗

1. 当前的食物过敏治疗方式

目前，食物过敏没有治愈方法，治疗的核心是避免接触过敏原。如果意外接触导致过敏反应，通常使用肾上腺素和抗组胺药进行处理。

由于食物过敏带来的严重健康和经济负担，科学界投入了大量资源研究新的治疗方法。

2. 预防的转变：从回避到早期接触

过去建议高过敏风险的婴儿（如父母有过敏史）避免接触过敏性食物，比如花生。

但后来研究发现，在婴儿早期引入过敏性食物（如花生）反而可以降低过敏风险。这项发现改变了过敏预防的建议，也激发了对免疫疗法的研究热情。

3. 免疫疗法的探索

免疫疗法的目标是通过逐步改变免疫系统的反应，让身体对过敏原“习惯”并耐受。方法包括：

口服免疫疗法（OIT）： 逐渐让患者吃少量的过敏原食物，直到达到维持剂量。
舌下免疫疗法（SLIT）： 将过敏原放在舌下吸收。
皮肤免疫疗法（EPIT）： 通过皮肤贴片递送过敏原。
皮下注射免疫疗法（SCIT）： 通过注射递送过敏原。
其中，口服免疫疗法（OIT）效果最好，但也存在风险。比如，患者可能会出现轻微不适（如口痒、肚子痛），甚至更严重的过敏反应（如全身性过敏或嗜酸性食管炎）。

​
doi.org/10.1146/annurev-immunol-090122-043501

4. 辅助治疗：提高疗效，减少副作用

为了让免疫疗法更安全有效，科学家正在研究辅助治疗：

抗IgE治疗：使用单克隆抗体（如奥马珠单抗）降低过敏反应的强度，帮助患者更安全地接受免疫疗法。
抗IL-4治疗：针对免疫系统中的关键分子（如IL-4），减少过敏反应。
微生物调节疗法：利用益生菌或膳食纤维调节肠道微生物群，增强免疫耐受性。
此外，新的治疗IgE-FA包括疫苗、纳米颗粒、Janus激酶（JAK）和布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂。

5. 基于微生物群的干预

研究发现，肠道中的某些细菌和它们的代谢产物（如丁酸盐）可以调节免疫系统，帮助身体更好地耐受过敏原。下列措施可以在调节肠道菌群的基础上干预食物过敏。

饮 食
增加膳食纤维

高纤维饮食（如全谷物、蔬菜、水果）可促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌增殖，增加短链脂肪酸的生成，抑制促过敏的Th2免疫反应。

举例：

菊粉（如洋葱、大蒜）：增加双歧杆菌。

果胶（如苹果、柑橘）：改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增加血清和粪便中SCFA的含量，并通过损害树突状细胞功能来预防炎症的发展。

高纤维摄入通过重塑肠道微生物群和增加SCFA水平，特别是乙酸盐和丁酸盐水平，保护小鼠免受花生过敏。此外，这种保护作用取决于SCFA的受体GPR43和GRP109A，因为缺乏其中一种的小鼠表现出更严重的食物过敏。

减少高脂高蛋白饮食

过多动物蛋白和脂肪可能促进拟杆菌属等菌群占优，增加炎症风险，间接诱发过敏。建议适量摄入，平衡植物蛋白（如豆类）。

高脂饮食诱导的肠道菌群变化也被证实可以诱导食物过敏。

一项研究显示，高脂饮食通过增加Ruminococcaceae（梭菌目）、Desulfovibrionaceae（δ-变形菌纲）和Rikenellaceae（拟杆菌纲）的相对丰度，同时减少Muribaculaceae和Prevotellaceae的丰度来诱导食物过敏。

增加优质脂肪

ω-3脂肪酸，ω-3主要来自海洋来源（如鱼油、藻类）和某些植物（如亚麻籽）：通过抑制树突状细胞（DCs）的激活、抑制CD4 T细胞的增殖和活化、减少促炎因子、降低IgE水平以及抑制肥大细胞脱颗粒，从而减轻食物过敏。

增加膳食多酚

多酚是次生植物代谢产物，富含水果、蔬菜、谷物、咖啡和茶。非结合多酚通过肠道菌群调节、紧密连接蛋白表达和 β-防御素分泌来缓解食物过敏。

可可多酚：

研究表明，富含可可多酚的饮食可以减少厚壁菌门和变形菌门，增加Tenericutes和蓝藻门（Cyanobacteria），从而抑制特定抗体和肠道IgA的合成，有助于减少过敏反应。

矢车菊素-3-O-葡萄糖苷（Cyanidin-3-O-glucoside）：

通过增加有益菌（如乳酸杆菌和Odoribacter）和减少有害菌（如幽门螺杆菌和Turicibacter）来上调紧密连接蛋白的表达，促进分泌型IgA和β-防御素的分泌，并平衡Th1/Th2水平，有助于增强肠道屏障功能，减少过敏原的渗透，从而减轻食物过敏症状。

槲皮素（Quercetin）：

槲皮素具有抗氧化、抗炎和抗癌活性。它可以通过与卵清蛋白（OVA）结合，减少OVA的致敏性，并降低特异性免疫球蛋白水平，从而减轻过敏反应。

咖啡酸和表儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate, EGCG）：

与乳清蛋白结合后，可以减轻乳清蛋白引起的口服致敏反应，降低小鼠血清中特异性抗体和mMCP-1水平，并减少体外CD4 T细胞的增殖，有助于减少乳清蛋白引起的过敏反应。

益生菌
双歧杆菌（Bifidobacterium）

婴儿双歧杆菌（B. infantis）降低过敏小鼠的IgE和Th2炎症因子，依赖特定菌群（如Coprococcus）发挥作用。
双歧双歧杆菌TMC3115（B. bifidum TMC3115）长期服用可减少牛奶过敏患儿血清IgE水平，提升抗炎反应。
乳杆菌（Lactobacillus）

鼠李糖乳杆菌LGG（L. rhamnosus GG）联合水解配方奶粉，加速IgE介导的牛奶过敏儿童免疫耐受。与花生口服免疫疗法联用，提高脱敏率。
干酪乳杆菌（L. casei var. rhamnosus）与鸡蛋过敏免疫疗法协同，缓解过敏症状。
丁酸梭菌（Clostridium butyricum）

丁酸梭菌CGMCC0313-1菌株促进过敏小鼠肠道sIgA分泌和Treg细胞分化，减轻过敏反应。
混合益生菌

含乳酸乳杆菌KF140、戊糖片球菌KF159等的混合制剂可抑制IgE释放，增强Treg细胞活性。
注意：

菌株特异性：不同菌株效果差异大（如LGG对牛奶过敏有效，但对其他过敏可能无效）。
剂量与宿主菌群：效果依赖剂量及个体肠道菌群基础（菌群相对平衡者效果更佳）。
部分研究显示益生菌对过敏预防效果有限，需结合临床判断。
益生元
通过特定益生元干预食物过敏的机制主要是调节肠道菌群，促进短链脂肪酸生成，抑制过敏相关炎症反应。以下为具体益生元及研究证据：

GOS/FOS混合物（9:1比例）
临床试验显示，补充该组合可显著降低高风险婴儿食物过敏发生率，可能与促进双歧杆菌生长有关。

HMOs（母乳低聚糖）：
2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）和乳糖-N-新四糖（LNnT）：添加到配方奶粉中可缓解牛奶蛋白过敏（CMA），降低IgE水平和炎症因子（如IL-4、IL-6）。

乳-N-岩藻五糖III（LNFP III）：摄入量高的婴儿CMA风险更低。

妊娠期补充GOS/菊粉
动物实验表明，母体补充可诱导免疫耐受，降低后代小麦过敏风险。

其他潜在益生元
多不饱和脂肪酸（PUFA）等可能减少儿童食物致敏风险。

合生元
合生元是一种包含活菌（益生菌）和宿主微生物选择性利用的底物（益生元）的混合物，能够为宿主带来健康益处。

在一项多中心随机对照试验（RCT）中，研究了含有短双歧杆菌M-16V和低聚果糖（scGOS/lcFOS）的氨基酸配方（AAF-S）对IgE介导的牛奶过敏（CMA）婴儿的安全性。

结果显示，与普通氨基酸配方（AAF）相比，AAF-S在控制过敏症状和促进正常生长方面同样有效，但在减少感染、用药次数和住院率方面效果更好。具体数据如下：AAF-S组婴儿的感染发生率显著降低、使用的药物更少、住院率显著降低（8.8% vs. 20.2%，p = 0.036）。

粪便微生物组分析显示，AAF-S组婴儿的双歧杆菌丰度显著增加，而Eubacterium rectale和C. coccoides的丰度显著降低。

代谢产物变化：AAF-S组婴儿的粪便中乙酸和L-乳酸水平显著升高，粪便pH值显著降低。

粪菌移植
最近，一项小鼠模型研究表明，FMT抑制了特应性皮炎小鼠中OVA诱导的过敏反应。

除了恢复肠道微生物群外，FMT还降低了IgE水平；受监管的Tregs；肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞减少；提高了SCFA的含量；恢复Th1/Th2平衡。

与其他方法相比，FMT是一种相对简单的治疗策略，可以改变人体肠道微生物群；然而，迄今为止，这项研究还不够充分，需要开展大量工作来提高我们对用FMT治疗食物过敏的理解。

中草药
中药因其低成本、高安全性以及高生物活性，近年来在食物过敏治疗中受到越来越多的关注。虽然传统中医中没有“食物过敏”的具体术语，但一些中药方剂在现代研究中显示出对食物过敏的潜在治疗效果。

食物过敏草药配方-2（FAHF-2）：

来源：FAHF-2是从传统的“乌梅丸”（Wu Mei Wan）中开发而来的。

临床研究：在一项多中心、双盲、随机、二期临床试验中，68名12-45岁的食物过敏患者每天三次服用FAHF-2或安慰剂，持续六个月。结果显示，FAHF-2安全且耐受性良好。

免疫调节作用：FAHF-2能够显著抑制外周血单个核细胞（PBMCs）产生的IL-5，并增加IL-10和调节性T细胞（Tregs）的生成，显示出良好的免疫调节效果。

改进形式：由于FAHF-2的剂量较大，研究者开发了两种改进形式：丁醇纯化的FAHF-2（BF2）和乙酸乙酯及丁醇纯化的FAHF-2（EBF2）。在花生过敏的小鼠模型中，EBF2显示出很强的抑制IgE产生的能力，被认为是对花生过敏最有潜力的治疗药物。

尽管中药在治疗过敏性疾病中被广泛应用，但关于食物过敏的临床研究样本量小，且研究受限，需要进一步验证中药在食物过敏治疗中的效果。

07
结语展望
从概念上讲，人类食物供应中的任何蛋白质都可能是潜在的过敏原，因此建立“无过敏原食品”体系不现实。由于不同个体的免疫系统对相同的过敏原可能会有不同的反应，因此很难对食物过敏做出普遍适用的定义。

现有诊断工具（如特异性IgE检测）可靠性有限，过敏原结构、加工方式及食物基质相互作用均影响致敏性。

引起个体过敏反应所需的最小量（阈值）也取决于个体的敏感性。大多数过敏性食物的阈值尚未确定，导致警示标签（如“可能含”）难以精准保护敏感人群。 需开发特异性强、灵敏度高的检测方法，并基于主要过敏食物（如牛奶）建立分级阈值标准——从鉴定关键过敏原及其表位入手，明确检测目标。

肠道菌群可能通过调节免疫耐受影响过敏风险。未来可探索菌群检测（如特定菌群丰度与过敏表型关联）作为辅助诊断工具，或通过益生菌等多种干预手段重塑菌群平衡，降低致敏性。

协同策略：

开发靶向定量检测法（如质谱或高敏ELISA），结合肠道菌群标志物分析，提升风险评估精度；
行业与监管方需协作制定过敏原阈值及检测限，优先聚焦高发食物；
对高阈值患者（可耐受微量过敏原），探索逐步脱敏疗法，而非绝对禁食；
结合菌群调控、免疫干预（如Treg诱导）及营养支持，提供可负担的无敏食品与急救药物。
整合免疫学、微生物组学与食品加工技术，推动从“一刀切”警示转向动态风险评估，实现过敏防控的精准化与人性化。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献：

Iweala OI, Nagler CR. The Microbiome and Food Allergy. Annu Rev Immunol. 2019 Apr 26;37:377-403.

Januszkiewicz, Emilia, et al. “The importance of the gut microbiome in the development of allergic diseases.” Alergologia Polska-Polish Journal of Allergology 10.3 (2023): 202-209.

Venter, Carina. “Immunonutrition: Diet diversity, gut microbiome and prevention of allergic diseases.” Allergy, Asthma & Immunology Research 15.5 (2023): 545.

Jiachen Liang, Baodong Zheng, Yi Zhang, Hongliang Zeng, Food allergy and gut microbiota, Trends in Food Science & Technology, Volume 140, 2023, 104141, ISSN 0924-2244

Farnetano M, Carucci L, Coppola S, Oglio F, Masino A, Cozzolino M, Nocerino R, Berni Canani R. Gut microbiome features in pediatric food allergy: a scoping review. Front Allergy. 2024 Sep 25;5:1438252.