大家好！今天来了解一篇多功能微电子纤维研究——《Multifunctional microelectronic fibers enable wireless modulation of gut and brain neural circuits》发表于《Nature Biotechnology》。我们都知道大脑和内脏器官的沟通对生存至关重要，可一直以来，研究它们之间的神经回路都困难重重，缺乏合适的设备是个大问题。不过别担心，现在科学家们开发出了多功能微电子纤维，还搭配了无线控制模块NeuroStack。这些创新技术就像一把神奇的钥匙，为我们打开了探索大脑和肠道神经回路的新大门，让我们一起走进这个神奇的研究世界吧！

*本文只做阅读笔记分享*

一、研究背景

大脑与内脏器官之间存在广泛的双向通信，对于生存至关重要。例如，肠道-大脑通信就是其中一条重要途径，腹部内脏产生的体液和神经信号将代谢信息传递给大脑，以维持能量平衡。而且，最近的证据表明，无意识的肠-脑信号还能调节高级认知过程，如动机、情感、学习和记忆等。这为开发针对难治性代谢和神经系统疾病（如难治性抑郁症、肥胖症或糖尿病）的微创自主神经调节疗法提供了机会。然而，由于缺乏合适的植入式生物集成多功能设备，识别脑-内脏通信影响神经认知状态的机制一直具有挑战性。传统生物集成设备制造依赖光刻技术，存在诸多局限，如需要专门的洁净室环境、不适合快速定制等。因此，需要一种新的制造方法来满足需求。

二、研究内容

（一）多功能微电子纤维的制备与特性

1、脑用纤维

1.1 制备过程

通过热拉伸多层聚碳酸酯（PC）预制棒（玻璃化转变温度Tg=150℃，杨氏模量E=1.8-3.2GPa）制成。在拉伸过程中，同时喂入互连（银-铜，Ag-Cu，直径40μm）和记录电极微丝（钨，直径25μm）的线轴。

1.2 特性

电极：掺入钨微丝的纤维提供了低阻抗微电极（在1kHz时|Z|=46.3±6kΩ），且在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中浸泡7周电极阻抗增加可忽略不计，聚合物包层无泄漏电流。

光强：集成的蓝色μLED光强在0.6mWmm-2到70mWmm-2之间可调，足以进行光遗传行为调节。

热传感器：利用二极管的温度相关电流-电压（I-V）特性记录组织散热，传感器检测到的温度变化可忽略不计。

微流体通道：颅内注射时，在生理相关注射速度（20-100nls-1）下，流体输注返回率为80-100%。

弯曲刚度：纤维弯曲刚度在25-33Nm-1之间，远低于类似尺寸的二氧化硅和不锈钢探针。

2、肠用纤维

2.1 制备过程

以热塑性三嵌段弹性体聚（苯乙烯-b-乙烯-丁烯-b-苯乙烯）（SEBS）（Tg=140℃，E=3-5MPa）为包层，通过收敛拉伸将预制棒拉伸成约50m长的连续微尺度纤维（535×315μm²），同时引入互连微丝。

2.2 特性

照明：表面安装的μLED可实现侧向照明，光输出稳定，在肠道组织中光学穿透深度为0.15-1mm，照明体积在0.9-8.8mm³之间。

机械性能：在1mm和5mm变形下进行104次循环的弯曲测试，设备性能不受影响；在90°和180°弯曲变形下光输出变化可忽略不计；可在肠道内植入而不损伤上皮组织。

微流体通道：在与肠道营养输送相关的注射速度（1-5μls-1）下，返回率在60-90%之间。

（二）无线操作模块NeuroStack

1、模块设计

由定制印刷电路板组成，携带MDBT42V无线微控制器（采用NordicnRF52832芯片和片上PCB天线），通过BLE与中央系统（nRF52840DK开发套件）通信，连接基站计算机。

圆形板边缘的公头引脚用于连接和断开植入探针，板底部的两个垂直引脚用于连接和拆卸可选模块，可选模块可精确控制光强度。

2、功能特性

可驱动纤维μLED，通过数字-模拟转换器控制光刺激强度、脉冲形状等。

利用纤维中的μLED作为温度传感器，通过低dropout调节器和放大器测量温度，默认采样率为。

采用11mAh可充电锂电池，脑设备单次充电可运行长达1h，肠设备最初可运行30min（经改进后可达2h），可通过采用轻量、高容量电池延长运行时间。

（三）多功能微电子纤维在脑-肠神经回路研究中的应用

1、大脑中脑多巴胺神经元的多模态研究

1.1 实验过程

将纤维立体定向植入DAT::Cre转基因小鼠的VTA，通过微流体通道递送携带ChR2基因或对照基因的腺相关病毒（AAV5）。

利用集成电极和μLED进行光-电生理监测，记录神经元活动。

通过纤维热传感器检测颅内温度，如在开放场实验中同时进行无线光刺激时检测脑温（见图5f），以及检测麻醉药物（氯胺酮-赛拉嗪）引起的脑温变化。

对表达ChR2的小鼠进行RTPP任务，测试不同光刺激条件下的行为偏好。

1.2 实验结果

成功在VTA中表达ChR2，观察到光学诱发的神经活动，证实了纤维的基因传递和光-电生理监测功能。

无线光刺激VTA中的DA神经元可引发奖励行为，表现为小鼠对光配对腔室的偏好增加，且对小鼠运动活性无显著影响。

2、肠-脑通信的多模态研究

2.1 肠道神经回路的调制

2.1.1 实验过程

在野生型小鼠中，通过肠纤维的微流体通道向肠道内输注蔗糖溶液，同时记录迷走神经放电率。

在表达ChR2的Cck细胞或Pyy细胞的小鼠肠道中，光遗传刺激相应细胞，观察迷走神经放电率变化。

在大脑VTA植入纤维的小鼠中，记录肠道内输送蔗糖或盐水时VTA区神经元活动。

2.2.2 实验结果

肠道内输注蔗糖溶液可增加迷走神经放电率，光遗传刺激Cck或Pyy细胞也可增加迷走神经放电率，表明肠纤维可有效调制肠道神经回路。

肠道内蔗糖输送可增加DA神经元放电率，提示肠道营养感知与大脑神经活动存在关联。

3、肠信号对大脑功能的影响

实验过程：在十二指肠慢性植入纤维的Phox2b::ChR2小鼠中，进行RTPP任务，光遗传刺激表达ChR2的上消化道投射迷走神经传入纤维，观察小鼠行为偏好。

实验结果：光刺激可使小鼠对光配对的腔室产生偏好，表明肠道信号可直接调控大脑中枢神经系统功能。

三、研究意义

本研究开发的多功能微电子纤维技术克服了传统纤维基神经接口的诸多局限，如功能局限于尖端、被动特性、无法无线操作等。该技术可在自由活动小鼠中与大脑和胃肠道建立稳定的生物电子接口，实现对脑-肠神经回路的无线调制。这为研究脑-肠信号传导提供了有力工具，有望在未来深入揭示外周器官与大脑双向通信中特定细胞的作用，推动对健康和疾病状态下内感受网络的研究。

四、一起来做做题吧

1、传统生物集成设备制造依赖的光刻技术不适合快速定制，主要原因是什么？

A.光刻技术需要大量资金投入。

B.光刻技术的薄膜性质导致设备各部分需独立制造和手动组装。

C.光刻技术对环境要求过高。

D.光刻技术的制造过程过于复杂。

2、脑-内脏感觉信号传导研究面临挑战的主要原因是什么？

A.大脑和内脏器官结构过于复杂。

B.缺乏合适的植入式生物集成多功能设备。

C.对神经认知状态的研究方法有限。

D.脑-内脏通信信号难以检测。

3、脑用纤维在拉伸过程中同时喂入互连和记录电极微丝的目的是什么？

A.增强纤维的柔韧性。

B.提高纤维的导电性。

C.实现纤维的多功能集成。

D.增加纤维的强度。

3、肠用纤维比脑用纤维柔软的主要原因是什么？

A.肠用纤维采用了更软的包层材料。

B.肠用纤维的制备工艺不同。

C.肠用纤维不需要承受太大压力。

D.肠用纤维的尺寸更小。

4、NeuroStack模块采用蓝牙低功耗（BLE）通信协议的主要优势是什么？

A.降低模块的能耗。

B.提高通信速度。

C.增加通信距离。

D.便于与其他设备连接。

5、NeuroStack模块中可选模块的主要作用是什么？

A.延长模块的电池寿命。

B.提高模块的稳定性。

C.精确控制光强度。

D.增强模块的通信能力。

6、在大脑中脑多巴胺神经元的研究中，通过纤维微流体通道向VTA递送病毒载体的目的是什么？

A.标记多巴胺神经元。

B.改变神经元的活性。

C.实现基因传递。

D.检测神经元的温度。

7、在肠-脑通信研究中，光遗传刺激肠道内的Cck或Pyy细胞后观察到了什么结果？

A.改变了肠道的蠕动速度。

B.增加了迷走神经放电率。

C.影响了大脑的温度。

D.调节了小鼠的运动活性。

8、多功能微电子纤维技术对传统纤维基神经接口的主要突破是什么？

A.提高了纤维的柔韧性。

B.实现了无线操作和更多功能集成。

C.降低了纤维的制造成本。

D.增加了纤维的使用寿命。

9、该研究成果对未来神经科学研究的主要影响是什么？

A.为开发新的神经疾病治疗方法提供了依据。

B.使神经科学研究更加注重肠道神经回路。

C.推动了神经科学研究中设备制造技术的发展。

D.有助于深入理解外周器官与大脑的双向通信机制。

参考文献：

Sahasrabudhe A, et al. Multifunctional microelectronic fibers enable wireless modulation of gut and brain neural circuits. Nat Biotechnol. 2024 Jun;42(6):892-904.