解锁炎症和肿瘤免疫治疗新靶点:TREM1&TREM2

前  言

TREM家族属于细胞表面受体,介导调控炎症反应,现已成为癌症、神经退行性疾病以及炎症性疾病等多种疾病最有潜力的药物靶点。截至2023年6月,有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中,有3项是TREM2在阿尔茨海默症(AD)治疗方面的研究。

01 TREM机制研究

髓样细胞触发受体(Triggering receptors expressed on myeloid cells,TREMs)是表达于髓系细胞(粒细胞、单核细胞和巨噬细胞)的膜受体,与炎症、神经退行性疾病、骨重塑、代谢综合征、动脉粥样硬化和癌症相关。目前TREM家族的研究主要集中在TREM1和TREM2。

TREM1属于髓系细胞表面受体,表达于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面及多种肿瘤微环境,是炎症反应的“放大器”,具有抗肿瘤作用。抗TREM1抗体与肿瘤表面TREM1交联,诱导促炎细胞因子和趋化因子分泌,增加HLA-DR和CD40表达。还可招募T、NK、DC和巨噬细胞等免疫细胞,促进抗肿瘤免疫细胞的激活。

TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。与配体DAP12结合从而传递细胞内信号。DAP12是参与先天免疫反应细胞中表达的信号转导衔接蛋白,介导脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2还可与DAP10结合,而DAP10通过招募PI3K促进信号转导。TREM2可被解离素、ADAM10和γ-分泌酶切割,释放可溶性TREM2(sTREM2)。

TREM2活性限于特定组织部位,如大脑、骨骼和毛囊干细胞。TREM2在各种病理学中是重要的组织损伤信号中枢,如阿尔茨海默症(AD)和其他神经退行性病变、代谢综合征相关肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化及肿瘤。TREM2在AD中传递维持小胶质细胞内信号,并且越来越多的研究表明TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中具有重要作用。研究发现TREM2敲除小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长有更强的抵抗力,并对抗PD-1免疫疗法反应更灵敏。与抗PD-1联合使用时,抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。

02 TREM药物研究进展

TREM可能是靶向治疗肿瘤骨髓浸润和增强检查点免疫治疗的理想靶标。TREM家族作为一类新型的靶点,全球范围内披露的研发管线不多。

TREM1抑制剂可作为治疗急慢性炎症和癌症的潜在治疗策略。研究发现,抑制TREM1可显著减少LPS诱导的神经炎症并增强自噬作用,且TREM1可抑制肝细胞癌、乳腺癌和胰腺癌模型中的肿瘤生长。

TREM2在AD的发展中起着关键作用,被确定为治疗靶点,针对AD的药物AL-002处于临床II期。TREM2靶向实体瘤的PY-314处于临床I期,另外TREM2靶点在肥胖、脂肪肝、动脉粥状硬化和中风等疾病病理中都有着重要作用,是多种疾病非常有希望的潜在药物靶点。

截至2023年6月,有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中,旨在研究TREM1和TREM2靶向免疫疗法在癌症和神经退行性疾病治疗中的作用。

临床/临床前试验中的TREM1和TREM2靶向药物列表

药物

药物类型

适应证

临床分期

TREM1

PY159

抗体(激动剂)

实体瘤

I期

TREM2

PY314

抗体(拮抗剂)

实体瘤

I期

VGL101

抗体(激动剂)

ALSP、AD、cALD

II期

SM

小分子(激动剂)

AD

IND待启动

AL002

抗体(激动剂)

AD

II期

DNL919

抗体(激动剂)

AD

IND待启动,FDA暂停,荷兰I期

Pionyrtx. Therapeutic Targeting of TREM2 - Distinct Approaches for Different Diseases. https://www.pionyrtx.com/file.cfm/19/docs/pionyrpy314_whitepaper_22june22_final.pdf

03 TREM在研究中的应用

义翘神州的TREM1和TREM2蛋白已广泛应用于生物膜干涉技术(BLI)、酶联免疫吸附试验(ELISA)等多种技术中,用于测量蛋白结合情况。Zhao等人采用BLI技术测量孵育后的TREM2(货号:11084-H08H,义翘神州)TREM1(货号:10511-H08H,义翘神州)与生物素化的Aβ的结合活性,结果显示Aβ与TREM2具有良好的结合力。Jendresen等人采用ELISA法测量重组人ApoE与重组人TREM2货号:11084-H08H,义翘神州)和小鼠TREM2货号:50149-M08H,义翘神州)的结合亲和力,结果表明ApoE是人和鼠TREM2的激动剂。

· 用BLI检测Aβ与TREM2的亲和力

利用BLI检测孵育后的TREM2-His (图E)或TREM1-His (图F)与生物素化Aβ的结合亲和力。(参考文献:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.031)

· 用ELISA法检测ApoE与TREM2的结合力

人ApoE三种亚型作为人和鼠TREM2激动剂的检测结果。人ApoEε2(绿色倒三角形)、ε3(淡蓝色菱形)和ε4(红色三角形)刺激人(A)和鼠(B) TREM2受体信号转导,呈剂量依赖性。(参考文献:https://doi.org/10.1186/s12974-017-0835-4)

✦义翘神州TREM特色产品

义翘神州的产品已支持多篇文章发表在国内外学术期刊,涉及到的产品有重组蛋白、抗体、ELISA试剂、基因等。

Human TREM1 Protein (His Tag) (Cat: 10511-H08H)

Purity: > 85 % as determined by SEC-HPLC. 

Human TREM2 Protein, Biotinylated (His & AVI Tag) (Cat: 11084-H49H-B)

Immobilized TREM-2 / TREM2 Antibody, Mouse MAb can bind Human TREM-2 Protein

更多TREM重组蛋白产品

货号

种属-分子

标签

纯度

11084-H08H

Human-TREM2

His

≥95%☆

11084-H02H

Human-TREM2

hFc

>95%

50149-M02H

Mouse-TREM2

hFc

>90%

50149-M08H

Mouse-TREM2

His

≥90%☆

10511-H03H

Human-TREM1

His & hFc

>95%

58863-M08H

Mouse-TREM1

His

>95%

注:☆表示SEC-HPLC检测纯度

【参考文献】

1. Colonna M. The biology of TREM receptors. Nat Rev Immunol. 2023. doi: 10.1038/s41577-023-00837-1.

2. Khantakova, D. Brioschi, S.Molgora, M. Exploring the Impact of TREM2 in Tumor-Associated Macrophages. Vaccines 2022. https://doi.org/10.3390/ vaccines10060943

3. Wolf EM, Fingleton B and Hasty AH. The therapeutic potential of TREM2 in cancer. Front. Oncol. 2022. doi: 10.3389/fonc.2022.984193

4. Xu, P. et al. Microglial TREM-1 receptor mediates neuroinflammatory injury via interaction with SYK in experimental ischemic stroke. Cell death & disease, 2019. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1777-9

5. Fassler, M.et al. Engagement of TREM2 by a novel monoclonal antibody induces activation of microglia and improves cognitive function in Alzheimer's disease models. Journal of neuroinflammation, 2021. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01980-5

6. Feng, C. W., et al. Therapeutic Effect of Modulating TREM-1 via Anti-inflammation and Autophagy in Parkinson's Disease. Frontiers in neuroscience, 2019. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00769

7. Natale, G., et al. TREM Receptors Connecting Bowel Inflammation to Neurodegenerative Disorders. Cells, 2019. https://doi.org/10.3390/cells8101124

8. Xu, P., et al. TREM-1 Exacerbates Neuroinflammatory Injury via NLRP3 Inflammasome-Mediated Pyroptosis in Experimental Subarachnoid Hemorrhage. Translational stroke research, 2021. https://doi.org/10.1007/s12975-020-00840-x

9. Zhao, P., et al. Discovery and engineering of an anti-TREM2 antibody to promote amyloid plaque clearance by microglia in 5XFAD mice. mAbs, 2022. https://doi.org/10.1080/19420862.2022.2107971

10. Gratuze, M., Leyns, C. E. G., & Holtzman, D. M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease. Molecular neurodegeneration, 2018. https://doi.org/10.1186/s13024-018-0298-9

11. Pullikuth, A. K., et al. Bulk and Single-Cell Profiling of Breast Tumors Identifies TREM-1 as a Dominant Immune Suppressive Marker Associated With Poor Outcomes. Frontiers in oncology, 2021. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.734959

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