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迄今为止最全面的全球抗菌素耐药性 (AMR) 研究发现，由耐药菌引起的感染是所有年龄段人群死亡的主要原因之一。

22年发表在《柳叶刀》杂志上的分析估计，2019 年有 495 万人死于细菌性 AMR 发挥作用的疾病。其中，127 万人死亡是 AMR 的直接结果——这意味着耐药性感染导致的死亡人数超过了艾滋病毒/艾滋病（864,000 人死亡）或疟疾（643,000 人死亡）。

细菌性 AMR 感染最常见的三个部位是胸部、血液和腹部——身体这些部位的感染占直接归因于 AMR 死亡的 78.8%。六种最致命的细菌病原体导致了将近四分之三的所有因耐药性导致的死亡。2019 年，仅耐抗生素大肠杆菌就导致约 20 万人死亡。

“AMR 确实是一个全球性问题，需要决策者和全球卫生界采取紧急行动，以避免可预防的死亡，”

对抗生素有耐药性的细菌比例正在上升。在一个抗生素使用变得如此普遍的世界里，耐药细菌比那些被药物杀死的细菌更胜一筹。

伤口敷料的微观纤维上的金黄色葡萄球菌

图片来源: Science Photo Library

预计到 2050 年，每年可能有多达 1000 万人死于抗菌素耐药性。如果任其发展，以前可以用几天抗生素治愈的感染可能变得无法治愈。

如果细菌感染无法控制会导致严重的健康问题，比如梅毒会引起失明和神经损伤。女性感染衣原体会导致不孕。梅毒可以传染给未出生的孩子，导致出生时患有这种疾病的婴儿流产、死产或大脑和器官受损。

淋病细菌（如图）对某些抗生素产生了耐药性

图片来源: SPL

数据显示，低收入国家的 AMR 相关死亡率最高。在 21 个 GBD 地理区域中，西撒哈拉以南非洲直接归因于 AMR 的死亡率最高，每 10 万人中有 27.3 人死亡。大洋洲最低，每 10 万人中有 6.5 人死亡。

低收入地区的耐药率和耐药菌感染数量均高于富裕国家。造成这种情况的原因包括环境卫生和卫生条件差、用于治疗的检测设施不足以及无法获得最新的抗生素和疫苗。

但是注意，许多低收入和中等收入国家的抗微生物药物耐药性数据很少，这表示实际的AMR比调查的数据更严重，这凸显了在这些地区大幅扩大实验室能力的必要性。

抗生素药物旨在消灭细菌，但它们不一定会杀死所有的细菌，它们只是将细菌减少到安全水平。但是不幸的是，这个过程选择留下了最强壮的细菌个体，然后可以通过基因传递产生耐药性。几十年后，就会有这么多种细菌进化出对一系列抗生素的抗性。

对抗生素产生耐药性的致病细菌的出现，往往归因于人类和牲畜过度和不合理使用抗生素。虽然这是问题背后的主要机制，但这不是唯一的因素。昆士兰大学的研究人员希望测试其他药物，即使是那些没有抗生素特性的药物，是否可以在超级细菌的出现中发挥作用。

最近昆士兰大学的研究人员已经将注意力集中在另一个潜在的抵抗力驱动因素上：抗抑郁药。通过研究在实验室中生长的细菌，已追踪到抗抑郁药如何引发耐药性。

“即使接触几天后，细菌也会产生耐药性，不仅针对一种抗生素，还针对多种抗生素”，布里斯班昆士兰大学澳大利亚水与环境生物技术中心的资深作者郭建华（英译）说。

早期线索

2014 年，郭开始对非抗生素药物对抗生素耐药性的可能贡献产生兴趣，因为他的实验室发现生活废水样本中循环的抗生素耐药基因比抗生素使用率更高的医院废水样本中循环的抗生素耐药基因更多。

郭的团队和其他团队还观察到，抗抑郁药——世界上使用最广泛的药物之一——可以杀死或阻碍某些细菌的生长。郭解释说，它们会引发“SOS 反应”，从而触发细胞防御机制，使细菌能够更好地在随后的抗生素治疗中存活下来。

在 2018 年的一篇论文中，该小组报告说，大肠杆菌在接触氟西汀后就对多种抗生素产生了耐药性，氟西汀通常以百忧解的形式出售。最新研究检查了6种此类药物中的5种其他抗抑郁药和13种抗生素，并调查了大肠杆菌的耐药性是如何产生的。

备注：百优解(盐酸氟西汀胶囊)是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂（SSRI）型的抗忧郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetinehydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。在临床上用于成人忧郁症、强迫症等。

在氧气充足的实验室条件下生长的细菌中，抗抑郁药会导致细胞产生活性氧：一种激活微生物防御机制的有毒分子。最重要的是，这激活了细菌的外排泵系统，这是许多细菌用来消除各种分子（包括抗生素）的通用排出系统。这可能解释了细菌如何在没有特定抗性基因的情况下抵抗抗生素。

在抗抑郁药存在的情况下，革兰氏阴性细菌大肠杆菌可以抵御抗生素

图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

但是大肠杆菌暴露于抗抑郁药也导致微生物突变率增加，以及随后选择各种抗性基因。然而，在厌氧条件下生长的细菌中，活性氧水平要低得多，抗生素耐药性的发展要慢得多。

此外，至少一种抗抑郁药舍曲林（舍曲林是5-羟色氨再摄取抑制剂，是一种新型的抗抑郁剂，具有较强抗抑郁，抗焦虑作用，既可用于抑郁症，焦虑症、双相障碍的抑郁相，强迫障碍的治疗）促进了细菌细胞之间的基因转移，这一过程可以加速耐药性在人群中的传播。这种转移可以发生在不同类型的细菌之间，从而使耐药性在物种之间转移——包括从无害细菌到致病细菌。

越来越多的认可

英国剑桥大学研究微生物组-化学相互作用的 Kiran Patil 说，在过去五年中，人们越来越认识到许多针对人体细胞的非抗生素药物也会影响细菌并导致抗生素耐药性。

德国图宾根大学的 Lisa Maier 指出，研究药物与微生物组之间的相互作用，要了解抗抑郁药如何驱动抗生素耐药性，研究人员需要确定药物针对细菌中的哪些分子并评估药物对更广泛的临床相关细菌种类的影响。

2018 年，Maier 和她的同事调查了 835 种不针对微生物的药物，发现 24% 的药物抑制了至少一种人类肠道细菌菌株的生长。

Patil 和 Maier 表示，重要的是要收集证据来评估抗抑郁药在现实世界中对耐药性的影响，例如抗抑郁药是否正在推动抗生素耐药细菌的积累，尤其是致病细菌在人、动物或环境中的积累。

尽管在废水中发现了大量的抗抑郁药，但报告的水平往往低于郭的小组在大肠杆菌中看到显着效果的浓度。不过，预计在服用这些药物的人的大肠中会达到在这项研究中具有强烈作用的一些抗抑郁药的浓度。

后续研究

Maier 说，现在有几项研究将抗抑郁药和其他非抗生素药物与细菌的变化联系起来，并且初步研究已经给出了关于这些药物如何影响服用它们的人的微生物组的“初步提示”。

但在健康人类中，大肠杆菌主要存在于大肠中，那里的条件是厌氧的，这意味着论文中描述的过程可能不会以相同的速度发生在人身上，Maier 说，未来的研究应该使用细菌生长条件来模拟抗抑郁药可能起作用的部位。

郭说他的实验室现在正在研究给予抗抑郁药的小鼠的微生物组。早期未发表的数据表明，这些药物可以改变动物的肠道微生物群并促进基因转移。

但是郭和相关研究人员告诫人们不要根据这项研究停止服用抗抑郁药。“如果您患有抑郁症，则需要以最好的方式进行治疗，其次是关注肠道细菌”。

但是研究人员和制药公司需要量化非抗生素药物对抗生素耐药性的贡献。非抗生素药物是我们不应忽视的一个大问题。

对抗抗生素耐药性 / 方法

寻找新抗生素的需求迫在眉睫，但许多科学家和政策制定者正在从其他角度解决抗菌素耐药性问题。《Nature》期刊详细地介绍了三种方法。

➤ 等离子清洗

富含化学不稳定形式的氧和氮（也称为自由基和活性物质）的等离子活化水被认为是潜在的新型消毒剂。“如果细菌被自由基淹没，它们最终就会死亡，” 澳大利亚阿德莱德大学的生物医学研究员 Katharina Richter 说。

Richter 和她的同事正在研究与未经治疗的伤口相比，血浆活化水清除感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 的伤口的速度有多快。他们还将这项技术与通过静脉滴注施用抗生素进行比较。

她说，尚未公布的初步结果还不错。“治疗改善了伤口并比没有治疗更快地清除了感染，” 她说，“它不如抗生素治疗有效，但 Richter 说实验设计可能是罪魁祸首。将其与局部给予的抗生素进行比较会更公平。我们的下一项研究将有更好的控制。”

➤ 金属奇迹

细菌虽然在自然界中是单细胞，但确实聚集在一起并互相帮助以逃避药物和防腐剂。他们这样做的一种方法是形成生物膜——生活在它们自己制造的粘液环境中的细菌群。

生物膜保护居住在其中的单个细胞；据认为，大约 80% 的慢性人类感染是由生物膜引起的。金属元素镓会干扰细菌对铁的吸收，最终导致微生物缺乏营养。

正因为如此，含镓药物是一种正在探索的破坏生物膜的途径。英国曼彻斯特大学的科学家发现，镓化合物可以减少多达 87% 的细菌生长（JM Baker et al. Life Sci . 305 , 120794; 2022）。

这项工作建立在中国上海交通大学研究人员的研究结果之上，该研究表明镓可以有效溶解 MRSA 生物膜的结构，使细菌可以用常用抗生素剂量的十分之一杀死（W. Xia et al., ACS Infect. 2021, 2565–2582）。现在的研究重点是如何最好地输送镓以及输送多少剂量。

➤ 分子签证

抗生素应具有三个关键特性：溶解性，易于与细菌结合的能力，以及穿透细胞膜的能力。这使得设计一种新的抗生素成为一项艰巨的任务。

因此，一些研究人员并没有创造全新的抗生素，而是通过“大型数字图书馆”进行筛选，以预测哪些现有化合物可能已经具备所需的条件。

新加坡生物技术初创公司 BIOptimize 的计算化学家 Javad Deylami 说：“已经有既定的方法可以在几分钟内评估前两个特性，但渗透是这个难题中缺失的一块。”

Deylami 说，这意味着科学家们经常评估理论上可以很好地杀死细菌的化合物，但在进入细菌内部的第一个障碍上却达不到要求。“这就像他们到达边境但没有签证可以通过。”

Deylami 构建了一个细菌外细胞膜的计算机化版本，在上面进行模拟，测试分子穿透细胞膜的能力。他的模型确定了影响潜在药物通过或失败的力，从而使 Deylami 能够计算化合物的渗透性。

通过该程序运行已知的分子结构，Deylami 的团队能够在人工智能的帮助下了解化合物需要哪些“品质”来提高其渗透性。这些知识应该可以帮助他们在“庞大的图书馆”中寻找具有这些特性的现有药物。

主要参考文献

Wang, Y. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 120, e2208344120 (2023).

Drew L. How antidepressants help bacteria resist antibiotics. Nature. 2023 Jan 24. doi: 10.1038/d41586-023-00186-y. Epub ahead of print. PMID: 36693968.

Antimicrobial Resistance Collaborators Lancet 399, 629–655 (2022).

Jin, M. et al. Environ. Int. 120, 421–430 (2018).

Maier, L. et al. Nature 555, 623–628 (2018).